Тетрациклины и глицилциклины

Тетрациклины (такие как тетрациклин и доксициклин) и глицилциклины (такие как тигециклин) являются бактериостатическими антибиотиками широкого спектра действия, которые связываются с 30S субъединицей рибосомы и блокируют присоединение входящей аминоацил-тРНК к рибосоме. Глицилциклины — это производные тетрациклина, разработанные для преодоления двух наиболее распространенных механизмов устойчивости к тетрациклинам.

Definition

Тетрациклины — это полициклические антибиотики, которые связываются с 30S субъединицей и препятствуют связыванию аминоацил-тРНК с А-сайтом рибосомы, останавливая элонгацию; глицилциклины — это полусинтетические производные тетрациклина с заместителем, который восстанавливает активность в отношении организмов, устойчивых за счет эффлюкса или рибосомной защиты.

Scope

Эта тема охватывает рибосомную мишень, механизм блокады элонгации, широкий спектр действия этих агентов, основные механизмы резистентности (эффлюкс и рибосомная защита) и то, как глицилциклины были разработаны для их преодоления. Это справочная фармакологическая статья, а не руководство по назначению.

Core questions

• Как тетрациклины блокируют элонгацию на 30S субъединице?
• Почему тетрациклины считаются широкоспектральными и бактериостатическими?
• Каковы два доминирующих механизма резистентности к тетрациклинам?
• Как глицилциклины, такие как тигециклин, преодолевают классическую резистентность к тетрациклинам?

Key concepts

• Связывание с А-сайтом 30S субъединицы
• Блокада аккомодации аминоацил-тРНК
• Бактериостатическая остановка элонгации
• Широкий спектр активности (включая атипичные организмы)
• Эффлюксные насосы Tet
• Рибосомные защитные белки
• Преодоление глицилциклинами эффлюкса и защиты

Mechanisms

Тетрациклины связываются с 30S субъединицей рибосомы в сайте, перекрывающем аминоацильный (А) сайт, где структурные исследования 30S субъединицы локализовали основное положение связывания. Занимая этот сайт, они стерически препятствуют аккомодации входящей аминоацил-тРНК в рибосому, поэтому каждый раунд элонгации прерывается; поскольку эта остановка обратима и не разрушает рибосому, эффект является бактериостатическим. Бактерии сопротивляются тетрациклинам главным образом двумя путями: энергозависимые эффлюксные насосы (кодируемые tet-генами), которые выводят препарат, и рибосомные защитные белки, которые вытесняют препарат из его сайта связывания. Глицилциклины, такие как тигециклин, несут громоздкий заместитель на тетрациклиновом ядре, который усиливает рибосомное связывание и делает их плохими субстратами для обычных эффлюксных насосов и устойчивыми к рибосомной защите, восстанавливая активность в отношении многих тетрациклин-резистентных штаммов.

Clinical relevance

Тетрациклины и глицилциклины ценятся за широкий спектр действия, который включает несколько атипичных и внутриклеточных патогенов, а их механизм объясняет как их бактериостатическое поведение, так и логику разработки глицилциклинов как средств для резистентных организмов. Эта статья описывает фармакологию классов для справки и не является руководством по выбору или дозированию препаратов.

Evidence & guidelines

Механизм действия, спектр, а также механизмы резистентности, связанные с эффлюксом и рибосомной защитой, собраны в исчерпывающих обзорах класса тетрациклинов, в то время как положение связывания с 30S субъединицей установлено с помощью кристаллических структур малой субъединицы; фармакология класса суммирована в стандартных справочниках.

History

Хлортетрациклин, первый тетрациклин, был открыт в конце 1940-х годов, и этот класс быстро стал основой широкоспектральной терапии. По мере распространения резистентности, опосредованной эффлюксом и рибосомной защитой, глицилциклины были разработаны как производные более позднего поколения, при этом тигециклин был введен в середине 2000-х годов для борьбы с этими механизмами резистентности. Молекулярные детали связывания тетрациклина с 30S субъединицей были уточнены с помощью рибосомной кристаллографии около 2000 года.

Key figures

• Benjamin M. Duggar
• Ian Chopra
• Marilyn Roberts

Seminal works

• chopra-roberts-2001
• carter-2000

Frequently asked questions

Как глицилциклины, такие как тигециклин, обходят резистентность к тетрациклинам?

Они сохраняют тетрациклиновое ядро, но добавляют громоздкую боковую цепь, которая более прочно связывается с рибосомой и делает препарат плохой мишенью для обычных эффлюксных насосов и рибосомных защитных белков, которые преодолевают действие старых тетрациклинов, поэтому они остаются активными в отношении многих резистентных штаммов.

Почему тетрациклины описываются как широкоспектральные?

Поскольку они блокируют этап элонгации, общий для многих бактерий, они ингибируют широкий спектр грамположительных и грамотрицательных организмов, а также несколько атипичных и внутриклеточных патогенов, что придает этому классу необычайно широкий охват.