Аминогликозиды

Аминогликозиды — это класс бактерицидных антибиотиков, примерами которых являются стрептомицин и гентамицин. Они связываются с 30S субъединицей рибосом и нарушают точность трансляции. Они особенно активны в отношении аэробных грамотрицательных бактерий и примечательны как своей мощностью, так и характерной токсичностью для почек и внутреннего уха.

Definition

Аминогликозиды — это аминоциклитольные антибиотики, обычно аминосахара, связанные с аминоциклитольным кольцом, которые связываются с 16S рибосомальной РНК 30S субъединицы и нарушают точность декодирования аминоацил-тРНК, вызывая бактерицидный эффект преимущественно в отношении аэробных грамотрицательных организмов.

Scope

Эта тема охватывает химию, рибосомную мишень, механизм бактерицидного действия, основу селективности и основные механизмы резистентности класса аминогликозидов. Это фармакологическая справочная статья; характерные токсичности описываются с механистической точки зрения, а не как руководство по мониторингу или дозированию.

Core questions

• Как аминогликозиды связываются с 30S субъединицей и нарушают точность трансляции?
• Почему аминогликозиды являются бактерицидными, а не просто бактериостатическими?
• Что объясняет их ограниченную активность в анаэробных условиях?
• Какими механизмами бактерии приобретают устойчивость к аминогликозидам?

Key concepts

• Связывание с А-сайтом (декодирующим сайтом) 16S рРНК
• Потеря точности трансляции и ошибочное кодирование
• Концентрационно-зависимое бактерицидное действие
• Кислородзависимый захват
• Ферменты, модифицирующие аминогликозиды (ацетил-, фосфо-, нуклеотидилтрансферазы)
• Резистентность, опосредованная 16S рРНК метилтрансферазой
• Нефротоксичность и ототоксичность

Mechanisms

Аминогликозиды связываются с декодирующим (А) сайтом 16S рибосомальной РНК в составе 30S субъединицы. Структурные и биохимические исследования локализовали это связывание в консервативной внутренней петле спирали 44, где препарат стабилизирует конформацию рРНК, которую рибосома обычно принимает только при наличии правильной кодон-антикодоновой пары. Таким образом, рибосома ошибочно принимает близкородственные аминоацил-тРНК, что снижает точность декодирования и приводит к образованию аберрантных белков; эта потеря точности, наряду с влиянием на целостность мембран из-за неправильно транслированных продуктов, лежит в основе бактерицидного действия, которое отличает аминогликозиды от многих других препаратов, нацеленных на рибосомы. Их проникновение в клетку требует кислородзависимого транспортного этапа, что помогает объяснить их низкую активность в отношении анаэробов. Резистентность возникает главным образом за счет ферментативной модификации препарата ацетил-, фосфо- и нуклеотидилтрансферазами, а также за счет метилирования целевого сайта 16S рРНК.

Clinical relevance

Аминогликозиды являются важным вариантом лечения серьезных аэробных грамотрицательных инфекций, а их механизм объясняет их бактерицидную, концентрационно-зависимую активность, а также их характерный нефротоксический и ототоксический потенциал. Эта статья представляет фармакологическую основу класса для справки и не содержит рекомендаций по дозированию, мониторингу или индивидуализированному лечению.

Evidence & guidelines

Механизм действия и резистентность на уровне класса обобщены в исчерпывающих обзорах и стандартных фармакологических текстах, в то время как молекулярная основа связывания с А-сайтом установлена исследованиями футпринтинга и кристаллографическими структурами 30S субъединицы в комплексе с аминогликозидами.

History

Стрептомицин, выделенный из Streptomyces griseus в 1943 году, был первым аминогликозидом и первым антибиотиком, эффективным против туберкулеза, и его открытие положило начало этому классу. Более поздние представители, такие как канамицин, гентамицин, тобрамицин и амикацин, расширили спектр действия и решили некоторые проблемы резистентности. Молекулярное взаимодействие аминогликозидов с 16S рРНК было картировано методом химического футпринтинга в конце 1980-х годов, а затем непосредственно визуализировано в рибосомных кристаллических структурах около 2000 года.

Key figures

• Selman A. Waksman
• Harry F. Noller
• Venkatraman Ramakrishnan

Seminal works

• moazed-noller-1987
• carter-2000
• vakulenko-2003

Frequently asked questions

Почему аминогликозиды являются бактерицидными, тогда как многие антибиотики, нацеленные на рибосомы, являются только бактериостатическими?

Вместо того чтобы просто останавливать рибосому, аминогликозиды нарушают точность трансляции, так что клетка производит неправильно транслированные белки; эти дефектные продукты, включая неправильно свернутые мембранные белки, способствуют гибели клеток, придавая этому классу бактерицидный, а не просто останавливающий рост эффект.

Почему аминогликозиды плохо действуют против анаэробных бактерий?

Их поглощение бактериальной клеткой зависит от кислородзависимого транспортного процесса, поэтому в анаэробных условиях слишком мало препарата достигает рибосомы, чтобы действовать, что является одной из причин, по которой этот класс в значительной степени зарезервирован для аэробных грамотрицательных организмов.