Оксазолидиноны

Оксазолидиноны, класс, примером которого являются линезолид и тедизолид, представляют собой полностью синтетические антибиотики, которые связываются с 50S субъединицей рибосом и препятствуют образованию инициаторного комплекса, блокируя синтез белка на самой ранней стадии. Они активны преимущественно в отношении грамположительных бактерий, включая резистентные организмы, такие как MRSA и ванкомицин-резистентные энтерококки.

Definition

Оксазолидиноны — это синтетические антибиотики, которые связываются с 50S субъединицей в пептидилтрансферазном центре, со стороны А-сайта, и предотвращают продуктивную сборку функционального инициаторного комплекса, тем самым ингибируя синтез бактериального белка, главным образом в отношении грамположительных организмов.

Scope

Эта тема охватывает синтетическое происхождение класса, сайт связывания с рибосомой в пептидилтрансферазном центре, необычный механизм действия на ранней стадии, грамположительный спектр, а также основы селективности и резистентности. Это справочная фармакологическая статья, которая не содержит рекомендаций по назначению или дозированию.

Core questions

• На каком этапе трансляции действуют оксазолидиноны и чем это отличается от других препаратов, связывающихся с 50S субъединицей?
• Где на 50S субъединице они связываются?
• Почему спектр действия оксазолидинонов в основном грамположительный?
• В чем значимость полностью синтетического класса без естественной перекрестной резистентности?

Key concepts

• Полностью синтетический класс антибиотиков
• Связывание с 50S субъединицей в А-сайте пептидилтрансферазного центра
• Ингибирование образования инициаторного комплекса
• Грамположительный спектр (включая MRSA, VRE)
• Отсутствие ранее существовавшей перекрестной резистентности при внедрении
• Мутация 23S рРНК и cfr-опосредованная резистентность

Mechanisms

Оксазолидиноны связываются с большой (50S) субъединицей рибосомы в пептидилтрансферазном центре, со стороны А-сайта, в той же функциональной области, на которую нацелены несколько других препаратов, активных в отношении 50S субъединицы. Вместо того чтобы блокировать элонгацию уже начатой цепи, они препятствуют образованию продуктивного инициаторного комплекса, действуя на необычно ранней стадии трансляции; этот отличительный механизм является одной из причин, по которой класс не проявлял перекрестной резистентности с ранее используемыми антибиотиками при его внедрении. Эти препараты полностью синтетические, поэтому, в отличие от большинства классов антибиотиков, они не были получены из природных продуктов, и бактерии не подвергались предварительному воздействию родственных соединений. Резистентность, если она возникает, включает мутации в 23S рибосомальной РНК в сайте связывания и приобретение гена cfr, продукт которого метилирует рРНК и снижает связывание препарата.

Clinical relevance

Оксазолидиноны представляют собой вариант лечения серьезных грамположительных инфекций, включая метициллин-резистентный золотистый стафилококк и ванкомицин-резистентные энтерококки, а их отличительный механизм действия на ранней стадии и синтетическое происхождение объясняют отсутствие ранее существовавшей перекрестной резистентности на момент внедрения. Эта статья описывает фармакологическую основу класса для справки и не является руководством по выбору препарата, дозированию или мониторингу.

Evidence & guidelines

Антибактериальный спектр и механизм действия прототипа линезолида обобщены в обзорах in vitro механизмов, а место связывания в пептидилтрансферазном центре согласуется с кристаллическими структурами комплексов 50S-антибиотик; фармакология класса собрана в стандартных справочниках.

History

Оксазолидиноновый каркас впервые был исследован как антибактериальное средство в конце 1980-х годов, и линезолид стал первым представителем класса, одобренным для клинического применения примерно в 2000 году, став первым по-настоящему новым классом антибиотиков за десятилетия. Поскольку эти агенты синтетические и действуют на необычно ранней стадии трансляции, они вошли в практику без ранее существовавшей перекрестной резистентности, хотя позднее появились мутации в сайте-мишени и переносимая cfr-метилтрансфераза. За ним последовал агент второго поколения, тедизолид.

Key figures

• David M. Livermore
• Ada E. Yonath
• Alexander Mankin

Seminal works

• livermore-2003
• schlunzen-2001

Frequently asked questions

Почему оксазолидиноны не имели перекрестной резистентности с более старыми антибиотиками при их внедрении?

Они представляют собой полностью синтетический класс с отличным способом связывания и действуют на ранней, инициаторной стадии трансляции, а не на стадии элонгации, на которую нацелено большинство других рибосомальных антибиотиков, поэтому механизмы резистентности, отобранные более ранними препаратами, не защищали бактерии от них.

Почему оксазолидиноны используются в основном для лечения грамположительных инфекций?

Их антибактериальная активность сосредоточена против грамположительных организмов, включая резистентные штаммы, такие как MRSA и ванкомицин-резистентные энтерококки, что определяет нишу, в которой этот класс преимущественно применяется.