Контроль качества белков и реакция на развернутые белки

Контроль качества белков включает системы надзора, которые обнаруживают неправильно свернутые белки и определяют их дальнейшую судьбу. В эндоплазматическом ретикулуме, где многие секретируемые и мембранные белки сворачиваются и приобретают дисульфидные связи, накопление несвернутых белков запускает реакцию на развернутые белки (UPR) — сигнальную сеть, которая восстанавливает баланс сворачивания или, если стресс сохраняется, приводит клетку к гибели.

Definition

Контроль качества белков в ЭР — это совокупность механизмов, которые отслеживают сворачивание белков в эндоплазматическом ретикулуме; реакция на развернутые белки — это стресс-сигнальная сеть, передаваемая главным образом через IRE1, PERK и ATF6, которая регулирует сворачивающую способность, трансляцию и деградацию при накоплении несвернутых белков.

Scope

Эта статья охватывает сворачивание и окислительную модификацию белков в эндоплазматическом ретикулуме, распознавание неправильно свернутых белков, три ветви UPR и деградацию, связанную с ЭР (ERAD). Это справочный обзор биохимии контроля качества ЭР и не является клиническим руководством.

Core questions

• Как белки сворачиваются и окислительно созревают в эндоплазматическом ретикулуме?
• Как клетка ощущает накопление несвернутых белков?
• Как ветви UPR восстанавливают гомеостаз сворачивания?
• Как распознаются и деградируют окончательно неправильно свернутые белки ЭР?

Key concepts

• Среда сворачивания эндоплазматического ретикулума
• Образование дисульфидных связей и белок-дисульфид-изомераза
• Сенсирование BiP/GRP78
• IRE1 и сплайсинг XBP1
• PERK и фосфорилирование eIF2-альфа
• Обработка ATF6
• Деградация, связанная с ЭР (ERAD)
• Адаптация против апоптоза

Key theories

Трехветвевая сигнализация UPR

Стресс ЭР передается тремя сенсорами — IRE1, PERK и ATF6, которые вместе уменьшают приток белков, расширяют способность к сворачиванию и усиливают деградацию; устойчивая активация смещает результат от адаптации к апоптозу.

Деградация, связанная с ЭР (ERAD)

Неправильно свернутые белки ЭР распознаются, ретротранслоцируются в цитозоль, убиквитинируются и деградируются протеасомой, связывая контроль качества ЭР с убиквитин-протеасомной системой.

Mechanisms

Секреторные и мембранные белки сворачиваются в просвете ЭР, где окислительные условия и ферменты, такие как белок-дисульфид-изомераза, катализируют и перестраивают дисульфидные связи, а лектиновые шапероны способствуют сворачиванию гликопротеинов. Шаперон BiP/GRP78 связывается с экспонированными гидрофобными областями; по мере накопления несвернутых белков BiP перераспределяется, и активируются три сенсора UPR. IRE1 сплайсирует мРНК XBP1 для образования фактора транскрипции, который увеличивает емкость ЭР. PERK фосфорилирует eIF2-альфа для ослабления общей трансляции, при этом избирательно способствуя сообщениям стрессового ответа. ATF6 транспортируется в аппарат Гольджи для протеолитической активации в фактор транскрипции. Вместе эти ветви уменьшают белковую нагрузку, увеличивают количество шаперонов и ферментов сворачивания, а также усиливают ERAD, которая ретротранслоцирует окончательно неправильно свернутые белки для убиквитин-протеасомной деградации. Если стресс не разрешается, сигнализация способствует апоптозу.

Clinical relevance

Хронический стресс ЭР и активация UPR изучаются в контексте метаболических, нейродегенеративных и других заболеваний, и этот путь является областью трансляционных исследований. Эта статья представляет собой базовую клеточную биологию и не содержит рекомендаций по диагностике или лечению.

Evidence & guidelines

Обобщенная здесь модель основана на молекулярных и клеточно-биологических исследованиях сигнализации стресса ЭР и ERAD, рассмотренных Роном и Уолтером, а также Шрёдером и Кауфманом; она не вытекает из клинических рекомендаций.

History

UPR была впервые определена у дрожжей через сенсор IRE1, затем распространена на млекопитающих с открытием PERK и ATF6, а также регулируемого сплайсинга XBP1 в конце 1990-х и 2000-х годов. Параллельно деградация, связанная с ЭР, была охарактеризована как путь, по которому неправильно свернутые белки ЭР возвращаются в цитозоль для протеасомного разрушения, интегрируя контроль качества ЭР с более широкой сетью протеостаза.

Debates

Что определяет переход от адаптивной UPR к гибели клетки?

Как интегрируются продолжительность и интенсивность каждой ветви UPR для смещения клетки от восстановления гомеостаза к апоптозу, до конца не выяснено; в качестве одного из факторов предлагается дифференциальное затухание сигналов IRE1 по сравнению с PERK.

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Randal J. Kaufman
• Kazutoshi Mori
• Jeffrey L. Brodsky

Seminal works

• ron2007
• walter2011
• schroder2005

Frequently asked questions

Что запускает реакцию на развернутые белки?

Накопление несвернутых или неправильно свернутых белков в эндоплазматическом ретикулуме ощущается шапероном BiP и сенсорами IRE1, PERK и ATF6, которые активируют сигнализацию для восстановления баланса между белковой нагрузкой и способностью к сворачиванию.

Как ЭР избавляется от белков, которые не может свернуть?

Через деградацию, связанную с ЭР: окончательно неправильно свернутые белки распознаются, перемещаются через мембрану ЭР в цитозоль, помечаются убиквитином и деградируются протеасомой.