Белки теплового шока и молекулярные шапероны

Белки теплового шока (БТШ) — это молекулярные шапероны, которые способствуют сворачиванию белков и защищают клетки от протеотоксического стресса. Хотя они названы так из-за их индукции повышенной температурой, они реагируют на многие воздействия, вызывающие неправильное сворачивание белков. Их транскрипция контролируется фактором теплового шока 1 (HSF1), который активируется при накоплении неправильно свернутых белков, что делает эту систему цитозольным звеном клеточного стрессового ответа.

Definition

Белки теплового шока — это индуцируемые стрессом молекулярные шапероны, которые связываются с экспонированными гидрофобными областями не нативных белков для содействия правильному сворачиванию, предотвращения агрегации и помощи в пересворачивании или деградации, при этом их экспрессия регулируется транскрипционным фактором HSF1 в ответ на протеотоксический стресс.

Scope

Эта статья охватывает основные семейства шаперонов (такие как HSP70, HSP90 и малые БТШ), механизмы распознавания и пересворачивания не нативных белков, а также регуляцию их экспрессии через ответ теплового шока, опосредованный HSF1. Это механистический справочник в рамках сигнализации клеточного стрессового ответа и не содержит клинических рекомендаций.

Core questions

• Как молекулярные шапероны распознают белок, нуждающийся в помощи при сворачивании, не сворачивая его сами?
• Как клетка ощущает нагрузку неправильно свернутых белков и преобразует ее в индукцию шаперонов?
• Как семейства шаперонов распределяют работу по сворачиванию, удержанию и дезагрегации?

Key concepts

• Молекулярный шаперон
• HSP70 и его ко-шапероны
• Шаперонный аппарат HSP90
• Малые белки теплового шока
• Фактор теплового шока 1 (HSF1)
• Элемент теплового шока (HSE)
• Агрегация и пересворачивание белков

Key theories

HSF1-опосредованный ответ теплового шока

Модель, в которой накапливающиеся неправильно свернутые белки отвлекают шапероны от мономерного HSF1, позволяя HSF1 тримеризоваться, связываться с элементами теплового шока и индуцировать гены шаперонов, образуя петлю обратной связи, которая масштабирует запас шаперонов в соответствии с потребностью в сворачивании.

Шаперон-ассистируемый протеостаз

Представление о том, что шапероны работают в рамках более широкой сети протеостаза, используя АТФ-зависимые циклы связывания и высвобождения субстрата для сворачивания, удержания, дезагрегации или передачи белков для деградации, поддерживая сбалансированный клеточный протеом.

Mechanisms

Молекулярные шапероны распознают экспонированные гидрофобные поверхности, которые скрыты в правильно свернутых белках, но открыты в нативных или неправильно свернутых цепях. HSP70 связывается с короткими гидрофобными сегментами посредством АТФ-регулируемых циклов, контролируемых ко-шаперонами с J-доменом и факторами обмена нуклеотидов, чтобы предотвратить агрегацию и способствовать сворачиванию. HSP90 действует позже на определенный набор белков-клиентов, включая сигнальные киназы и рецепторы, используя свой собственный АТФазный цикл и ко-шапероны для их созревания. Малые белки теплового шока удерживают промежуточные продукты разворачивания в состоянии, пригодном для пересворачивания. Экспрессия этих шаперонов регулируется HSF1: в условиях стресса неправильно свернутые белки отвлекают шапероны от HSF1, освобождая его для тримеризации, входа в ядро, связывания с элементами теплового шока и индукции генов шаперонов, тем самым согласовывая шаперонную способность с потребностью.

Clinical relevance

Биология шаперонов имеет отношение к заболеваниям, связанным с неправильным сворачиванием и агрегацией белков, включая нейродегенеративные заболевания, а также к раку, где HSP90 стабилизирует онкогенные белки-клиенты. Эта статья описывает механизмы шаперонов и HSF1 для прояснения этой биологии; она не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

History

Ответ теплового шока был впервые замечен как паттерн «вспухания» в хромосомах Drosophila после повышения температуры в начале 1960-х годов, а индуцированные белки были позже идентифицированы и названы белками теплового шока. Последующие десятилетия установили, что эти белки являются конститутивными и индуцируемыми молекулярными шаперонами, центральными для сворачивания белков, и что их стрессовая индукция контролируется факторами теплового шока, что помещает их в более широкую концепцию клеточного протеостаза.

Key figures

• F. Ulrich Hartl
• Richard I. Morimoto
• Lea Sistonen
• Johannes Buchner

Seminal works

• vabulas-2010
• anckar-sistonen-2011

Frequently asked questions

Почему их называют белками теплового шока, если они реагируют не только на тепло?

Они были впервые обнаружены как белки, индуцируемые теплом, но те же шапероны индуцируются многими протеотоксическими стрессами, вызывающими неправильное сворачивание белков, поэтому историческое название сохраняется, несмотря на их более широкую роль.

Как клетка узнает, что нужно производить больше шаперонов в условиях стресса?

Неправильно свернутые белки отвлекают шапероны от транскрипционного фактора HSF1; освобожденный HSF1 затем активирует гены шаперонов, поэтому производство шаперонов увеличивается пропорционально нагрузке неправильно свернутых белков.