Молекулярные шапероны и сворачивание белков

Молекулярные шапероны — это белки, которые помогают другим белкам достигать и поддерживать их функциональную трехмерную структуру, не становясь частью конечного свернутого продукта. Они способствуют сворачиванию растущих полипептидных цепей, предотвращают и обращают агрегацию, а также играют центральную роль в способности клетки поддерживать правильное сворачивание своего протеома.

Definition

Молекулярные шапероны — это белки, которые взаимодействуют с не-нативными конформациями других белков для содействия правильному сворачиванию, предотвращения нежелательной агрегации и помощи в рефолдинге, дезагрегации или направлении на деградацию, не оставаясь связанными со зрелым белком.

Scope

Эта статья охватывает принципы сворачивания белков в клетке, основные семейства шаперонов и то, как они используют АТФ для помощи в сворачивании, а также роль шаперонов в предотвращении агрегации и сортировке неправильно свернутых белков. Это справочный обзор биохимии сворачивания и не содержит клинических рекомендаций.

Core questions

• Как белки достигают своей нативной укладки в переполненной клеточной среде?
• Каковы основные семейства шаперонов и как они работают?
• Как шапероны предотвращают и обращают агрегацию?
• Как шапероны принимают решение между предоставлением белку еще одной попытки сворачивания и направлением его на деградацию?

Key concepts

• Принцип Анфинсена
• Энергетический ландшафт сворачивания
• Макромолекулярное скучивание
• Система Hsp70 и Hsp40 (DnaK/DnaJ)
• Шаперонины (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
• Система Hsp90
• Холдазы и дезагрегазы
• Агрегация белков

Key theories

Термодинамическая гипотеза сворачивания (принцип Анфинсена)

Нативная конформация белка определяется его аминокислотной последовательностью, закодированная структура соответствует термодинамическому минимуму в физиологических условиях; шапероны не определяют эту структуру, но ускоряют сворачивание и подавляют конкурирующие пути агрегации.

Шаперон-ассистированное сворачивание и сортировка

АТФ-зависимые шапероновые системы связывают экспонированные гидрофобные области не-нативных белков через итеративные циклы, предоставляя субстратам повторные попытки сворачивания и, когда сворачивание не удается, направляя их к секвестрации или деградации.

Mechanisms

Сворачивание определяется аминокислотной последовательностью и направлено к низкоэнергетическому нативному состоянию, но в переполненной цитозоле частично свернутые промежуточные продукты экспонируют гидрофобные поверхности, что создает риск агрегации. Шапероны распознают эти поверхности. Система Hsp70, с кошаперонами Hsp40 и факторами обмена нуклеотидов, связывает и высвобождает короткие гидрофобные сегменты в АТФ-регулируемых циклах, удерживая цепи в состояниях, способных к сворачиванию. Шаперонины, такие как бактериальный GroEL/GroES и эукариотический TRiC/CCT, заключают субстраты в камеру, где сворачивание происходит, будучи защищенным от агрегации. Система Hsp90 созревает специфические белки-клиенты. Дезагрегазы и малые белки теплового шока помогают обратить или секвестрировать агрегаты. Когда сворачивание неоднократно терпит неудачу, шапероны сотрудничают с системами деградации и могут направлять субстраты в специфические компартменты контроля качества.

Clinical relevance

Шапероновая емкость и агрегация белков изучаются в контексте нейродегенеративных и других заболеваний, связанных с неправильным сворачиванием белков, а также клеточного стрессового ответа, и стратегии модуляции шаперонов являются областью исследований. Эта статья передает основную биохимию и не является основой для диагностики или лечения.

Evidence & guidelines

Представленное здесь понимание основано на структурных и биохимических исследованиях шапероновых систем и анализах сворачивания in vivo, обобщенных в обзорах, таких как работы Хартла и коллег; оно не получено из клинических рекомендаций.

History

Идея о том, что последовательность определяет структуру, возникла из экспериментов Анфинсена по рефолдингу рибонуклеазы в середине XX века. Термин «молекулярный шаперон» и признание того, что ассистированное сворачивание широко распространено, появились в 1980-х годах, причем белки теплового шока служили прототипами. Структурные и функциональные исследования систем GroEL/GroES, Hsp70 и Hsp90 в 1990-х и 2000-х годах установили механистическую картину, обобщенную здесь.

Debates

Шаперонины в основном обеспечивают пассивную клетку или активно перестраивают сворачивание?

Обсуждалось, является ли инкапсуляция шаперонинами просто предотвращением агрегации (клетка Анфинсена) или активным изменением ландшафта сворачивания субстрата, при этом приводятся доказательства как пассивного, так и активного вклада.

Key figures

• F. Ulrich Hartl
• Arthur L. Horwich
• Christian B. Anfinsen
• Judith Frydman
• Helen Saibil

Seminal works

• hartl2002
• hartl2011
• balchin2016

Frequently asked questions

Добавляют ли шапероны информацию о сворачивании к белку?

Нет. Нативная структура закодирована аминокислотной последовательностью (принцип Анфинсена). Шапероны не определяют укладку; они предотвращают агрегацию и обеспечивают благоприятную среду, чтобы сворачивание могло происходить эффективно.

Почему многие шапероны также являются белками теплового шока?

Стрессы, такие как тепло, увеличивают разворачивание и агрегацию белков, поэтому клетки индуцируют шапероны как часть ответа на тепловой шок для восстановления способности к сворачиванию. Многие конститутивные шапероны разделяют эту стресс-индуцируемую роль.