Контроль качества и деградация белков

Контроль качества белков — это совокупность клеточных систем, которые отслеживают правильность сворачивания и необходимость белков, а также удаляют неправильно свернутые, поврежденные или более не требующиеся белки. Двумя основными путями деградации являются убиквитин-протеасомная система, которая метит отдельные белки для уничтожения, и аутофагия, которая доставляет более крупные грузы в лизосомы. Вместе с синтезом и сворачиванием эти системы поддерживают баланс протеома.

Definition

Контроль качества и деградация белков — это клеточный надзор и утилизация белков, при которых неправильно свернутые, поврежденные или избыточные белки распознаются и направляются на уничтожение, главным образом через убиквитин-протеасомную систему и аутофагию, поддерживая общий баланс протеома (протеостаз).

Scope

Эта тема охватывает то, как клетки распознают дефектные или избыточные белки, убиквитин-протеасомный путь, лизосомальную деградацию и аутофагию, ответ на накопление несвернутых белков в эндоплазматическом ретикулуме и концепцию протеостаза. Это молекулярный справочник и не содержит клинических рекомендаций.

Core questions

• Как клетка распознает белок, который должен быть уничтожен?
• Как убиквитин-протеасомная система отбирает и деградирует отдельные белки?
• Когда аутофагия используется вместо протеасомы?
• Как клетка реагирует на накопление неправильно свернутых белков?

Key concepts

• Контроль качества белков
• Убиквитин-протеасомная система
• Ферментативный каскад E1-E2-E3
• 26S протеасома
• Аутофагия и лизосома
• Деградация, ассоциированная с ЭР
• Ответ на накопление несвернутых белков
• Протеостаз

Key theories

Убиквитин-опосредованный протеолиз

Селективная деградация белков достигается путем ковалентного мечения субстратов цепями убиквитина через ферментативный каскад (E1, E2, E3), что помечает их для распознавания и уничтожения 26S протеасомой, обеспечивая тем самым регулируемый, субстрат-специфичный оборот.

Mechanisms

В убиквитин-протеасомной системе ферментативный каскад (активирующий фермент E1, конъюгирующий фермент E2 и E3-лигаза, выбирающая субстрат) присоединяет убиквитиновые цепи к целевым белкам, которые затем распознаются и деградируются 26S протеасомой до пептидов (Hershko & Ciechanover, 1998; Pickart, 2001). Более крупные или агрегированные материалы и целые органеллы вместо этого заключаются в везикулы и доставляются в лизосомы посредством аутофагии (Mizushima & Komatsu, 2011). В эндоплазматическом ретикулуме накопление неправильно свернутых белков запускает ответ на накопление несвернутых белков, который регулирует способность к сворачиванию и деградации (Ron & Walter, 2007). Эти пути действуют совместно в рамках сети протеостаза для поддержания уровня и качества белков в равновесии (Balch et al., 2008).

Clinical relevance

Нарушение деградации и накопление неправильно свернутых белков являются особенностями, изучаемыми при нейродегенеративных и других состояниях, а протеасома сама по себе является мишенью фармакологических исследований. Эта статья описывает нормальные механизмы и их общую значимость; она не является основой для индивидуальной диагностики или лечения.

History

Открытие в конце двадцатого века того, что убиквитиновое мечение направляет регулируемую деградацию белков, отмеченное Нобелевской премией по химии 2004 года, установило селективный протеолиз как контролируемый процесс (Hershko & Ciechanover, 1998). Работы по аутофагии, отмеченные Нобелевской премией по физиологии или медицине 2016 года (Mizushima & Komatsu, 2011), и по ответу на накопление несвернутых белков (Ron & Walter, 2007) расширили контроль качества до объемной деградации и стрессовой сигнализации, укрепив современную концепцию протеостаза.

Key figures

• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko
• Irwin Rose
• Cecile Pickart
• Yoshinori Ohsumi
• Peter Walter

Seminal works

• hershko-1998
• mizushima-2011
• balch-2008

Frequently asked questions

В чем разница между протеасомой и аутофагией?

Протеасома деградирует отдельные белки, помеченные убиквитином, тогда как аутофагия поглощает более крупные грузы, включая агрегаты и целые органеллы, и доставляет их в лизосомы. Это взаимодополняющие пути деградации.

Почему клетка уничтожает белки, которые она только что произвела?

Удаление неправильно свернутых, поврежденных или более не нужных белков предотвращает вредное накопление и позволяет клетке регулировать уровни белков в соответствии со своими потребностями, поддерживая баланс протеома.