Реакция на неполноценный белок и стресс эндоплазматического ретикулума

Реакция на неполноценный белок (РНБ) — это сигнальная система, которая отслеживает и защищает способность эндоплазматического ретикулума (ЭР) к сворачиванию белков. Когда несвернутые или неправильно свернутые белки накапливаются в просвете ЭР — состояние, называемое стрессом ЭР — активируются три трансмембранных сенсора, чтобы уменьшить нагрузку на сворачивание белков, расширить способность к сворачиванию и удалить дефектные белки. Если стресс не может быть разрешен, тот же путь переключается на запуск гибели клетки.

Definition

Реакция на неполноценный белок — это система передачи сигнала от ЭР к ядру, в которой сенсоры IRE1, PERK и ATF6 обнаруживают накопление неправильно свернутых белков в эндоплазматическом ретикулуме и инициируют транскрипционные и трансляционные программы, которые восстанавливают гомеостаз сворачивания или, если стресс не разрешен, приводят клетку к гибели.

Scope

Эта статья охватывает три ветви РНБ многоклеточных организмов (IRE1, PERK и ATF6), как каждая из них воспринимает и передает стресс ЭР, адаптивную программу, которую они совместно организуют, и переключение от адаптации к апоптозу. Это механистический справочник по сигнальным путям клеточного стрессового ответа и не содержит клинических рекомендаций.

Core questions

• Как клетка определяет, что потребность в сворачивании белков в ЭР превышает ее возможности?
• Как три ветви РНБ передают стресс ЭР в различные изменения экспрессии генов?
• Что определяет, разрешит ли РНБ стресс адаптивно или вызовет апоптоз?

Key concepts

• Стресс эндоплазматического ретикулума
• IRE1 и сплайсинг XBP1
• PERK и фосфорилирование eIF2-альфа
• Протеолитическая активация ATF6
• Шаперон BiP/GRP78
• ЭР-ассоциированная деградация (ERAD)
• Аттенуация трансляции

Key theories

Модель трехветвевого сенсора РНБ

Концепция, согласно которой стресс ЭР обнаруживается тремя параллельными трансмембранными сенсорами — IRE1, PERK и ATF6 — которые вместе ослабляют общую трансляцию, расширяют шаперонную и сворачивающую способность и усиливают ЭР-ассоциированную деградацию, интегрируя свои выходы в градуированный ответ.

Переключение РНБ с адаптивной на терминальную

Модель, согласно которой РНБ изначально является цитопротекторной, но при хроническом или сильном стрессе ЭР перепрограммируется на апоптотическую сигнализацию, поэтому продолжительность и интенсивность стресса определяют судьбу клетки.

Mechanisms

Накапливающиеся неправильно свернутые белки оттягивают шаперон ЭР BiP от люминальных доменов трех сенсоров, активируя их. IRE1, эндорибонуклеаза, сплайсирует матричную РНК XBP1 для получения фактора транскрипции, который индуцирует гены шаперонов и ERAD. PERK фосфорилирует фактор инициации трансляции eIF2-альфа, ослабляя общий синтез белка для уменьшения входящей нагрузки на сворачивание, одновременно избирательно способствуя трансляции ATF4. ATF6 перемещается в аппарат Гольджи, где он расщепляется, высвобождая фрагмент фактора транскрипции, который, подобно сплайсированному XBP1, стимулирует экспрессию механизмов сворачивания и деградации. Вместе эти ветви расширяют способность к сворачиванию и удаляют дефектные белки; если гомеостаз не восстанавливается, устойчивая сигнализация смещается в сторону проапоптотических выходов.

Clinical relevance

Стресс ЭР и сигнализация РНБ вовлечены в метаболические заболевания, биологию секреторных клеток, нейродегенерацию и рак, где хронический стресс в тканях, обрабатывающих белки, активирует эти пути. Эта статья описывает механизм сигнализации для прояснения биологии заболевания; она не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

History

РНБ была впервые определена у дрожжей, где сенсор IRE1 и транскрипционная индукция шаперонов ЭР были идентифицированы в начале 1990-х годов. Впоследствии ветви PERK и ATF6 были охарактеризованы у многоклеточных организмов, установив архитектуру с тремя сенсорами, а более поздние работы переосмыслили РНБ из простого стрессового пути в гомеостатический регулятор, который также управляет решениями о судьбе клетки.

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Kazutoshi Mori
• Randal J. Kaufman
• Claudio Hetz

Seminal works

• ron-walter-2007
• walter-ron-2011

Frequently asked questions

Что такое стресс ЭР?

Стресс ЭР — это состояние, при котором несвернутые или неправильно свернутые белки накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме, поскольку потребность в сворачивании превышает возможности органеллы, что активирует реакцию на неполноценный белок.

Как один и тот же путь может как защищать, так и убивать клетку?

Когда стресс ЭР слабый и преходящий, РНБ восстанавливает гомеостаз сворачивания, но когда стресс сильный или продолжительный, те же сенсоры перепрограммируют свою сигнализацию в сторону апоптоза, поэтому исход зависит от интенсивности и продолжительности стресса.