Аутофагия и селективная деградация белков

Аутофагия — это лизосомальный путь деградации, который доставляет цитоплазматический материал, включая белки, агрегаты и органеллы, в лизосому для расщепления и переработки. Когда-то рассматриваемая как массовый, неселективный ответ на голодание, теперь она понимается как включающая селективные пути, которые распознают специфический груз, дополняя протеасому в поддержании протеостаза.

Definition

Аутофагия — это процесс, при котором двухмембранный аутофагосома поглощает цитоплазматический груз и сливается с лизосомой для деградации; селективная аутофагия использует рецепторы груза для нацеливания специфических субстратов, таких как убиквитинированные белковые агрегаты или поврежденные органеллы, для этой деградации.

Scope

Эта статья охватывает основной механизм макроаутофагии, ее регуляцию сигналами питательных веществ и стресса, а также механизмы рецепторов груза, которые делают аутофагию селективной для убиквитинированных агрегатов и поврежденных органелл. Это справочный обзор биохимии аутофагии и не содержит клинических рекомендаций.

Core questions

• Как клетка формирует аутофагосому и доставляет груз в лизосому?
• Как аутофагия регулируется сигналами питательных веществ и стресса?
• Как аутофагия достигает селективности в отношении конкретного груза?
• Как аутофагия и протеасома делят ответственность за обновление белков?

Key concepts

• Макроаутофагия
• Слияние аутофагосомы и лизосомы
• Белки Atg и липидирование LC3
• Регуляция mTOR и AMPK
• Рецепторы груза (p62/SQSTM1)
• Убиквитин-зависимая селективность
• Агрегафагия и митофагия
• Взаимодополняемость с протеасомой

Key theories

Atg-опосредованное образование аутофагосом

Консервативный набор белков, связанных с аутофагией (Atg), включая убиквитин-подобные конъюгационные системы, которые липидируют LC3/Atg8, нуклеирует и расширяет изолирующую мембрану в аутофагосому, которая поглощает груз.

Рецептор-опосредованная селективная аутофагия

Рецепторы груза, такие как p62/SQSTM1, связывают убиквитинированные субстраты с мембранно-связанным LC3, позволяя аутофагии селективно распознавать и деградировать агрегаты и поврежденные органеллы, а не действовать только массово.

Mechanisms

При макроаутофагии сигнальные интеграторы, такие как mTOR и AMPK, воспринимают статус питательных веществ и энергии и контролируют инициацию. При индукции консервативный набор белков Atg нуклеирует изолирующую мембрану (фагофор); две убиквитин-подобные конъюгационные системы стимулируют ее расширение, включая липидирование LC3/Atg8 на мембране. Мембрана удлиняется и замыкается вокруг цитоплазматического груза, образуя двухмембранную аутофагосому, которая сливается с лизосомой, так что гидролазы деградируют содержимое для переработки. Селективность возникает из-за рецепторов груза, которые одновременно связывают убиквитин на субстрате и липидированный LC3 на формирующейся аутофагосоме, что позволяет целенаправленно удалять убиквитинированные агрегаты (агрегафагия) и поврежденные органеллы, такие как митохондрии (митофагия). Это делает аутофагию партнером убиквитин-протеасомной системы, обрабатывающей субстраты, такие как крупные агрегаты, которые протеасома не может переработать.

Clinical relevance

Аутофагия изучается в связи с нейродегенерацией, раком, инфекциями и старением, и ее модуляция является областью исследований. Эта статья представляет клеточную биологию как базовые знания и не предлагает диагностических или лечебных рекомендаций.

Evidence & guidelines

Механистическая картина основана на генетических и клеточно-биологических исследованиях механизма Atg, признанных Нобелевской премией по физиологии или медицине 2016 года Ёсинори Осуми, а также на исследованиях рецепторов селективной аутофагии; она не выведена из клинических рекомендаций.

History

Лизосомальное самопереваривание было названо аутофагией в 1960-х годах, но молекулярный механизм оставался неясным до тех пор, пока генетические скрининги на дрожжах в 1990-х годах не идентифицировали гены Atg, за что Осуми получил Нобелевскую премию 2016 года. Затем были охарактеризованы их млекопитающие аналоги, система липидирования LC3 и рецепторы груза, которые придают селективность, превратив аутофагию из массового ответа на голодание в регулируемый, частично селективный компонент сети протеостаза.

Debates

Насколько неселективна массовая аутофагия?

Степень, в которой аутофагия в различных условиях деградирует цитоплазму случайным образом или посредством рецепторно-направленной селективности, продолжает уточняться по мере выявления новых рецепторов груза и селективных путей.

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Noboru Mizushima
• Daniel J. Klionsky
• Beth Levine
• Ivan Dikic

Seminal works

• mizushima2011
• levine2008
• mizushima2011atg

Frequently asked questions

Является ли аутофагия селективной или неселективной?

И то, и другое. Аутофагия может деградировать цитоплазму массово, например, во время голодания, но селективные формы используют рецепторы груза для нацеливания на специфические субстраты, такие как убиквитинированные агрегаты или поврежденные органеллы.

Как аутофагия дополняет протеасому?

Протеасома деградирует отдельные белки, помеченные убиквитином, в то время как аутофагия может удалять более крупные структуры, такие как белковые агрегаты и целые органеллы, которые протеасома не может переработать. Вместе они охватывают весь спектр обновления белков и органелл.