Беременность, лактация и нежелательные лекарственные эффекты

Беременность, лактация и нежелательные лекарственные эффекты касаются особых соображений безопасности, которые возникают, когда лекарство принимается беременной или кормящей женщиной, поскольку воздействие может достигать не только пациентки, но и развивающегося эмбриона, плода или грудного ребенка. Физиологические изменения беременности изменяют то, как организм обрабатывает лекарства, и некоторые вещества могут проникать через плаценту или попадать в молоко и причинять вред, что делает это одним из наиболее тщательно изучаемых контекстов риска в фармаконадзоре.

Definition

Беременность, лактация и нежелательные лекарственные эффекты относятся к неблагоприятным исходам, которые лекарство может вызвать у эмбриона, плода или младенца, находящегося на грудном вскармливании, через воздействие на мать, а также к измененной материнской фармакокинетике беременности, которая модифицирует обработку лекарств и риск.

Scope

Тема охватывает воздействие лекарств на мать и плод, а также во время лактации: плацентарный перенос и попадание лекарств в молоко, концепцию тератогенности и важность времени воздействия во время беременности, а также связанные с беременностью физиологические изменения, которые модифицируют обработку лекарств. Это справочное описание того, почему беременность и лактация создают особые проблемы безопасности и как генерируются доказательства; оно не дает советов о том, следует ли использовать или избегать какого-либо конкретного лекарства в индивидуальном случае.

Core questions

• Как лекарство, принимаемое беременной или кормящей женщиной, может повлиять на плод или младенца?
• Что такое тератогенность и почему важно время воздействия во время беременности?
• Как физиологические изменения беременности изменяют обработку лекарств?
• Почему данные о безопасности во время беременности и лактации часто ограничены, и как они собираются?

Key concepts

• Плацентарный перенос лекарств
• Тератогенность
• Критические периоды органогенеза
• Попадание лекарств в грудное молоко
• Фармакокинетические изменения, связанные с беременностью
• Оценка соотношения риск-польза для матери и плода
• Регистры воздействия во время беременности
• Ограниченные данные и исключение из исследований

Mechanisms

Риск в этой ситуации возникает из-за воздействия, пересекающего биологические барьеры, в сочетании с измененной обработкой лекарств организмом матери. Многие лекарства проникают через плаценту и могут достигать развивающегося концептуса; вызывает ли воздействие структурные пороки развития, сильно зависит от вещества, дозы и времени относительно органогенеза, который определяет критические окна уязвимости. Классическим примером является талидомид, который вызывал характерные дефекты редукции конечностей при приеме в определенный гестационный период, что установило тератогенность как центральную концепцию безопасности лекарств (Lenz, 1988). Во время лактации лекарства могут попадать в грудное молоко и достигать грудного ребенка в различных количествах. Беременность также изменяет материнскую фармакокинетику — увеличивается объем распределения и почечный клиренс, изменяется связывание с белками и метаболизм — поэтому воздействие лекарств на саму мать может отличаться от состояния вне беременности, что параллельно тому, как физиологическое состояние модифицирует обработку лекарств в целом (Mangoni & Jackson, 2003).

Clinical relevance

Поскольку могут быть затронуты как мать, так и потомство, и поскольку контролируемые исследования обычно исключают беременных участниц, большая часть знаний о безопасности в этой области получена из обсервационных исследований и регистров, и неопределенность часто значительна. Исследования, такие как анализ случай-контроль специфических классов лекарств и врожденных пороков, иллюстрируют, как исследуются ассоциации (Broussard et al., 2011). Эта запись объясняет, почему беременность и лактация создают особые проблемы безопасности и как формируются доказательства; она носит описательный характер и не дает советов по использованию или избеганию какого-либо лекарства во время беременности или грудного вскармливания.

Epidemiology

Данные о безопасности лекарств во время беременности и лактации часто скудны, поскольку беременные и кормящие женщины обычно исключаются из клинических испытаний, поэтому пострегистрационные обсервационные исследования, регистры воздействия и исследования случай-контроль специфических пороков развития несут большую часть доказательной нагрузки (Broussard et al., 2011). Эпизод с талидомидом остается определяющим примером того, как тератогенный сигнал возник из клинических наблюдений (Lenz, 1988).

History

Трагедия с талидомидом в конце 1950-х — начале 1960-х годов, когда широко используемое седативное средство вызвало тысячи врожденных пороков, изменила регулирование лекарств и сделала тератогенность и безопасность лекарств для матери и плода постоянным фокусом фармаконадзора (Lenz, 1988). Последующие десятилетия ознаменовались ростом регистров воздействия во время беременности и обсервационных методов для изучения связей между приемом лекарств матерью и неблагоприятными исходами (Broussard et al., 2011).

Debates

Как следует генерировать данные о безопасности, когда испытания исключают беременных?

Рутинное исключение беременных и кормящих участниц оставляет постоянный пробел в доказательствах, что приводит к опоре на регистры и обсервационные исследования и продолжающимся дискуссиям о том, как ответственно изучать безопасность лекарств в этих популяциях.

Seminal works

• lenz-1988
• broussard-2011

Frequently asked questions

Почему время имеет значение для воздействия лекарств во время беременности?

Развивающиеся органы формируются в определенные периоды беременности, поэтому воздействие в критический период органогенеза может вызвать структурные дефекты, которые то же самое воздействие в другое время могло бы не вызвать, как показал опыт с талидомидом.

Почему часто мало информации о безопасности лекарств во время беременности?

Беременные и кормящие женщины обычно исключаются из клинических испытаний, поэтому большая часть доступных знаний получена из обсервационных исследований и регистров воздействия, а не из контролируемых экспериментов, что оставляет больше неопределенности.