Фармакогеномика при беременности и лактации

Фармакогеномика при беременности и лактации изучает, как наследуемые вариации в ответе на лекарственные средства взаимодействуют с глубокими физиологическими адаптациями перинатального периода. Беременность изменяет абсорбцию, распределение и особенно метаболизм лекарств — активность нескольких ферментов цитохрома P450 заметно меняется на протяжении всей гестации — и второй, генетически отличный индивидуум, плод, подвергается воздействию через плаценту. Эта область исследует, как материнский генотип, вызванные беременностью изменения активности ферментов и воздействие на плод совместно формируют ответ на лекарственные средства.

Definition

Фармакогеномика при беременности и лактации — это исследование того, как наследуемые материнские (и, где это применимо, фетальные) детерминанты ответа на лекарственные средства взаимодействуют с физиологическими адаптациями беременности и лактации, формируя воздействие лекарств и их эффект у матери и плода или младенца, находящегося на грудном вскармливании.

Scope

Статья охватывает вызванные беременностью фармакокинетические изменения, взаимодействие этих изменений с материнскими фармакогенами, а также концептуальную роль фетоплацентарного комплекса и перехода веществ в грудное молоко. Данные в этой популяции ограничены, и статья рассматривает предмет как методологическую и концептуальную тему, а не как руководство по дозированию или лечению.

Core questions

• Как вызванные беременностью изменения активности ферментов взаимодействуют с материнским фармакогенотипом, изменяя воздействие лекарственных средств?
• Как фетоплацентарный комплекс усложняет взаимосвязь генотип-фенотип для ответа на лекарственные средства?
• Что регулирует перенос лекарственных средств и метаболитов через плаценту и в грудное молоко?
• Почему фармакогеномные данные в этой популяции так ограничены, и каковы последствия для интерпретации?

Key concepts

• Вызванные беременностью фармакокинетические изменения
• Гестационные изменения активности цитохрома P450
• Материнско-фетально-плацентарный комплекс
• Плацентарный перенос лекарственных средств
• Переход в грудное молоко
• Недостаток данных при беременности

Mechanisms

Беременность изменяет распределение лекарственных средств за счет увеличения объема плазмы и общего содержания воды в организме, изменения связывания с белками, увеличения почечного клиренса и зависящих от гестации сдвигов в активности печеночных и кишечных ферментов, при этом активность некоторых ферментов цитохрома P450 индуцируется, а других — снижается по мере прогрессирования беременности. Эти физиологические изменения накладываются на фармакогенотип зародышевой линии матери, поэтому наблюдаемый фенотип ответа на лекарства отражает как унаследованную ферментативную способность, так и модулированную беременностью экспрессию этих ферментов. Лекарства и активные метаболиты также могут пересекать плаценту, достигая плода, чьи собственные развивающиеся и генетически отличные ферментные системы затем воздействуют на них, а липофильные лекарства могут переходить в грудное молоко во время лактации. Совокупный эффект представляет собой материнско-фетальную систему, в которой интерпретация единичного материнского генотипа требует учета стадии гестации, плацентарного переноса и, после рождения, воздействия через грудное вскармливание.

Clinical relevance

Эта тема помогает клиницистам и стажерам понять, почему фармакогеномная интерпретация у беременных и кормящих пациенток должна учитывать физиологию, зависящую от гестации, и воздействие на плод или младенца. Это справочно-образовательный материал, описывающий, как формируются и интерпретируются данные об ответе на лекарства в перинатальном периоде, и не является основой для индивидуальных решений о дозировании или лечении.

Epidemiology

Беременные и кормящие женщины имеют общепопуляционное распределение вариантов фармакогенов, но они систематически недопредставлены в фармакологических исследованиях, поэтому прямые фармакогеномные данные при беременности скудны по сравнению с другими популяциями.

Evidence & guidelines

Поскольку беременные и кормящие женщины обычно исключаются из клинических испытаний, фармакогеномные рекомендации, специфичные для беременности, ограничены, и рекомендации обычно экстраполируются от небеременных взрослых с учетом задокументированных вызванных беременностью изменений активности ферментов. PharmGKB и консорциумы курируют более широкую базу данных по взаимодействию генов и лекарств.

History

Клиническая фармакология при беременности долгое время акцентировала внимание на избегании и осторожности из-за тератогенного риска и ограниченности данных. Механистические исследования установили, что беременность систематически изменяет распределение лекарственных средств, включая специфические для ферментов изменения в метаболизме, и по мере развития фармакогеномики стало ясно, что наследуемые вариации должны интерпретироваться с учетом этих гестационных изменений и воздействия на плод и при лактации, что определило отдельную, но ограниченную данными подобласть.

Debates

Как следует применять фармакогеномные рекомендации при дефиците данных о беременности?

Беременные и кормящие женщины в значительной степени исключены из фармакогеномных исследований, поэтому вопрос о том, следует ли и как экстраполировать рекомендации по взаимодействию генов и лекарств для небеременных на беременность, учитывая задокументированные гестационные изменения активности ферментов, является нерешенной проблемой доказательной базы и этики.

Key figures

• Gail Anderson
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• anderson-2005
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

Изменяет ли беременность поведение генотипа, определяющего ответ на лекарство?

Сам генотип не меняется, но беременность изменяет активность нескольких ферментов, метаболизирующих лекарства, на протяжении всей гестации, поэтому один и тот же материнский генотип может приводить к различному воздействию лекарства в разные периоды беременности.

Почему фармакогеномные данные при беременности так ограничены?

Беременные и кормящие женщины обычно исключаются из исследований лекарственных средств и фармакогеномных исследований по соображениям безопасности, поэтому прямые данные скудны, а рекомендации часто экстраполируются от небеременных взрослых.