Полигенный риск и мультифакториальное наследование

Мультифакториальное наследование описывает состояния и признаки, формируемые множеством генов, действующих совместно с факторами окружающей среды, а не одним геном. Пороговая модель объясняет, как такая предрасположенность приводит к дискретным расстройствам, а полигенные индексы риска (ПИР) пытаются суммировать совокупный генетический вклад индивида в одно число для стратификации риска.

Definition

Полигенный риск и мультифакториальное наследование относятся к вкладу множества генетических вариантов с малым эффектом — часто совместно с факторами окружающей среды — в признак или заболевание, суммируемому для индивида полигенным индексом риска, который агрегирует эти варианты, взвешенные по их оценочным эффектам.

Scope

Эта статья охватывает полигенную и мультифакториальную модель наследования, концепцию предрасположенности и пороговой модели, а также построение, интерпретацию и ограничения полигенных индексов риска. Она является методологическим справочником и не предоставляет индивидуальных показателей риска или рекомендаций по тестированию.

Core questions

• Как модель предрасположенности и пороговой модели превращает непрерывную генетическую и средовую предрасположенность в дискретное расстройство?
• Как строится полигенный индекс риска и что он оценивает?
• Что ограничивает клиническое и консультативное использование полигенных индексов, включая переносимость между этническими группами?

Key concepts

• Мультифакториальное (полигенное плюс средовое) наследование
• Предрасположенность и пороговая модель
• Наследуемость сложных признаков
• Данные полногеномных ассоциативных исследований
• Построение и взвешивание полигенного индекса риска
• Стратификация риска против индивидуального прогнозирования
• Переносимость индексов между этническими группами

Mechanisms

В модели предрасположенности и пороговой модели (liability-threshold model) лежащая в основе непрерывная предрасположенность — сумма многих малых генетических эффектов и влияний окружающей среды — нормально распределена в популяции, и индивиды, чья предрасположенность превышает порог, считаются затронутыми. Родственники затронутого человека разделяют часть этой предрасположенности, поэтому частота повторения возрастает с числом и степенью родства затронутых родственников. Полигенный индекс риска операционализирует генетическую часть, суммируя аллели риска по всему геному, каждый из которых взвешен по его эффекту, оцененному в полногеномных ассоциативных исследованиях, помещая индивида в распределение предрасположенности. Поскольку оценки эффектов в значительной степени получены из конкретных популяций, индексы неидеально переносятся между различными этническими группами.

Clinical relevance

Полигенные индексы могут стратифицировать популяции на группы риска и изучаются для распространенных заболеваний, но их ценность для прогнозирования индивидуального исхода ограничена и оспаривается; клиницистам следует учитывать этническую принадлежность и валидацию при их оценке. Эта статья описывает модели и их ограничения и не является основанием для индивидуального скрининга или принятия решений о лечении.

Epidemiology

Эта концепция применима к распространенным, сложным состояниям — ишемической болезни сердца, сахарному диабету 2 типа, многим психическим расстройствам и распространенным врожденным порокам развития, — которые агрегируются в семьях без менделевского расщепления. Большинство крупномасштабных исследований по разработке полигенных индексов использовали популяции европейского происхождения, что ограничивает их применимость к другим группам.

History

Раннее примирение Менделевской генетики с непрерывными признаками, предложенное Фишером в начале XX века, заложило основу полигенного подхода, а Фальконер формализовал модель предрасположенности и пороговой модели для заболеваний в 1960-х годах, объясняя эмпирические закономерности повторения при мультифакториальных состояниях. Полногеномные ассоциативные исследования с 2000-х годов позволили непосредственно оценивать множество малых эффектов, а с конца 2010-х годов полигенные индексы риска появились как предлагаемый инструмент для индивидуальной стратификации риска, наряду с продолжающимися дебатами об их полезности и справедливости.

Debates

Готовы ли полигенные индексы риска к клиническому и консультативному использованию?

Индексы могут выявлять группы населения с повышенным риском, но их прогностическая точность для отдельных лиц, ограниченная переносимость между этническими группами и сложность их интерпретации означают, что их роль в практике остается предметом споров.

Key figures

• Ronald Fisher
• Douglas Falconer
• Cathryn Lewis
• Ali Torkamani

Seminal works

• falconer-1996
• khera-2018
• torkamani-2018

Frequently asked questions

Что такое модель предрасположенности и пороговой модели?

Она рассматривает предрасположенность к мультифакториальному расстройству как непрерывную, нормально распределенную предрасположенность, формирующуюся из множества генетических и средовых факторов; люди, чья предрасположенность пересекает порог, считаются затронутыми, что объясняет, почему частота повторения возрастает с числом затронутых родственников.

Показывает ли полигенный индекс риска индивиду, заболеет ли он?

Нет; он помещает человека в популяционное распределение риска и может указывать на более высокий или более низкий, чем в среднем, риск, но он не определяет индивидуальный исход, и его точность варьируется в зависимости от этнической принадлежности и состояния.