Генетическая основа комплексных заболеваний

Генетическая основа комплексных заболеваний рассматривает, как распространенные расстройства — такие как сахарный диабет 2 типа, ишемическая болезнь сердца и многие психические и аутоиммунные состояния — возникают в результате действия множества генетических вариантов, в основном с малым эффектом, в сочетании с факторами окружающей среды и образа жизни. В отличие от моногенных менделевских расстройств, комплексные заболевания отражают кумулятивную предрасположенность, а не единичную причинную мутацию, и их генетическая архитектура была в значительной степени картирована с помощью полногеномных исследований ассоциаций.

Definition

Генетическая предрасположенность к комплексному заболеванию — это повышенная вероятность развития распространенного расстройства, обусловленная совместным действием множества генетических вариантов, каждый из которых обычно имеет малый эффект, в сочетании с факторами окружающей среды, а не одной полностью определяющей мутацией.

Scope

Статья охватывает генетическую архитектуру распространенных комплексных заболеваний, гипотезы общих и редких вариантов, что показали и не показали полногеномные исследования ассоциаций, вопрос о недостающей наследуемости и как генетическая предрасположенность концептуализируется на популяционном уровне. Это справочная и образовательная тема, а не клиническое руководство.

Core questions

• Какая генетическая архитектура лежит в основе распространенных комплексных заболеваний — несколько крупных эффектов, множество малых эффектов или и то, и другое?
• Какой вклад внесли полногеномные исследования ассоциаций и каковы их ограничения?
• Почему большая часть наследуемости комплексных заболеваний остается необъясненной выявленными вариантами?
• Как следует понимать генетическую предрасположенность относительно вкладов окружающей среды и образа жизни?

Key concepts

• Генетическая предрасположенность
• Генетическая архитектура
• Общий вариант с малым эффектом
• Гипотеза редких вариантов
• Полногеномное исследование ассоциаций
• Недостающая наследуемость
• Полигенный риск

Key theories

Гипотеза «распространенное заболевание — распространенный вариант»

Это влиятельное предложение утверждало, что предрасположенность к распространенным заболеваниям в значительной степени обусловлена относительно распространенными генетическими вариантами умеренного эффекта; оно стимулировало полногеномные исследования ассоциаций, которые подтвердили многие такие варианты, оставив при этом значительную часть наследуемости необъясненной.

Гипотеза редких вариантов

Притчард утверждал, что значительная часть предрасположенности к комплексным заболеваниям может быть обусловлена многочисленными редкими вариантами с более крупным индивидуальным эффектом, что является альтернативой, формирующей продолжающиеся дебаты о генетической архитектуре комплексных заболеваний.

Mechanisms

Распространенные комплексные заболевания, как правило, не имеют единого причинного локуса; вместо этого предрасположенность накапливается за счет множества вариантов, индивидуальный вклад которых невелик, модулируемый воздействием окружающей среды и случайностью. Полногеномные исследования ассоциаций сканируют геном на предмет вариантов, которые чаще встречаются у пораженных, чем у не пораженных индивидов, и выявили большое количество таких общих вариантов, часто в регуляторных, а не в белок-кодирующих областях, что указывает на нарушенные генно-регуляторные сети. Поскольку выявленные общие варианты обычно объясняют лишь часть наследуемости, выведенной из семейных данных, внимание обращено на дополнительные вклады редких вариантов, структурных вариаций, взаимодействий и возможность, согласно омнигенной точке зрения, что эффекты распределены по очень многим генам.

Clinical relevance

Эта тема лежит в основе понимания генетической предрасположенности к распространенным заболеваниям и интерпретации информации о полигенном риске, подчеркивая, что генетическая предрасположенность является вероятностной и действует наряду с модифицируемыми факторами. Она представлена для поддержки оценки генетических данных на популяционном уровне и не является основой для индивидуальной диагностики, прогноза или лечения.

Epidemiology

Комплексные заболевания составляют подавляющее большинство бремени хронических заболеваний в большинстве популяций. Полногеномные исследования ассоциаций каталогизировали тысячи локусов, связанных с признаками и заболеваниями, при различных состояниях, хотя большинство открытий на сегодняшний день были сделаны в популяциях европейского происхождения, что является признанным ограничением для широкой применимости.

History

Раннее формирование основывалось на гипотезе «распространенное заболевание — распространенный вариант», противопоставленной альтернативе Притчарда 2001 года о редких вариантах. Появление плотного генотипирования и первых полногеномных исследований ассоциаций с середины 2000-х годов привело к быстрому каталогизированию общих вариантов риска, что вызвало признание в 2009 году «недостающей наследуемости» и десятилетие методологических уточнений и размышлений о том, что такие исследования раскрывают о биологии заболеваний.

Debates

Общие варианты против редких вариантов в предрасположенности к комплексным заболеваниям

Вопрос о том, доминируют ли общие варианты с малым эффектом или большее количество редких вариантов в предрасположенности к комплексным заболеваниям, обсуждался еще до эры полногеномных исследований ассоциаций; текущие данные подтверждают важную роль общих вариантов, оставляя место для вклада редких вариантов.

Что на самом деле дали полногеномные исследования ассоциаций?

Результаты исследований ассоциаций для биологического понимания, прогнозирования риска и клинической трансляции были как восхвалены, так и подвергнуты критике, включая опасения по поводу ограниченного разнообразия предков и скромных индивидуальных размеров эффекта.

Key figures

• Jonathan Pritchard
• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Eric Lander

Seminal works

• pritchard-2001
• manolio-2009
• visscher-2017

Frequently asked questions

Чем генетическая основа комплексного заболевания отличается от менделевского заболевания?

Менделевское заболевание обычно вызывается одной высокоэффективной мутацией, которая в значительной степени определяет состояние, тогда как комплексное заболевание является результатом действия многих вариантов с малым эффектом в сочетании с факторами окружающей среды, поэтому ни один отдельный вариант не является решающим.

Если комплексное заболевание имеет много ассоциированных генов, означает ли это, что оно чисто генетическое?

Нет. Генетические варианты способствуют предрасположенности, но факторы окружающей среды и образа жизни также играют важную роль, и большинство ассоциированных вариантов индивидуально лишь незначительно изменяют риск.