Полигенное наследование

Полигенное наследование — это тип наследования, при котором на один признак влияют аллели многих генетических локусов, каждый из которых обычно вносит небольшой вклад, так что их совместное действие приводит к непрерывной, градуальной изменчивости, а не к дискретным категориям, наблюдаемым при моногенных менделевских признаках. Это генетическая основа для понимания таких признаков, как рост, и для полигенных моделей, используемых в генетике сложных признаков.

Definition

Полигенное наследование — это определение фенотипа кумулятивными, в значительной степени аддитивными эффектами аллелей во многих локусах, каждый из которых имеет малый эффект, что приводит к непрерывной изменчивости признака.

Scope

Статья охватывает аддитивную полигенную (инфинитезимальную) модель, то, как множество локусов с малым эффектом генерируют непрерывные распределения, взаимосвязь между полигенным наследованием и корреляциями, наблюдаемыми между родственниками, а также то, как современная геномика подтвердила высокополигенную основу многих признаков. Это концептуальная тема генетики, а не клиническое руководство.

Core questions

• Как множество аллелей с малым эффектом объединяются для создания непрерывного распределения?
• Что отличает чисто полигенный признак от мультифакториального, который также включает влияние окружающей среды?
• Сколько локусов обычно лежит в основе сложного признака и как это оценивается?

Key concepts

• Аддитивный генетический эффект
• Локусы с малым эффектом
• Непрерывное (нормальное) распределение
• Полигенная оценка
• Наследуемость на основе SNP
• Корреляция между родственниками

Key theories

Инфинитезимальная (аддитивная полигенная) модель

Фишер показал, что если на признак влияет очень большое количество менделевских локусов, каждый из которых имеет малый аддитивный эффект, то результирующий фенотип приблизительно нормально распределен, а корреляции между родственниками следуют предсказуемым закономерностям, примиряя менделизм с непрерывной изменчивостью.

Омнигенная модель

Бойл, Ли и Притчард утверждали, что полигенность многих признаков настолько обширна, что почти все гены, активные в соответствующих тканях, вносят вклад в изменчивость признака через взаимосвязанные регуляторные сети.

Mechanisms

В рамках полигенной модели каждый вносящий вклад локус сегрегирует обычным менделевским образом, но поскольку эффекты малы и аддитивны для многих локусов, суммарное генотипическое значение распределяет фенотипы по континууму, который приближается к нормальному распределению по мере увеличения числа локусов. Чем ближе родство между двумя индивидуумами, тем больше ожидаемое совпадение этих аллелей, что приводит к градуальным корреляциям между родственниками, предсказываемым моделью Фишера. Геномные данные сделали это конкретным: для роста общие однонуклеотидные полиморфизмы в совокупности объясняют большую долю дисперсии, хотя отдельные варианты имеют крошечные эффекты, что подтверждает высокополигенную архитектуру.

Clinical relevance

Полигенное наследование является основой для полигенных оценок, которые суммируют множество вариантов с малым эффектом в единый индекс генетической предрасположенности, а также для объяснения того, почему большинство распространенных признаков и расстройств не демонстрируют простого наследования. Оно описано здесь для поддержки понимания генетических данных на популяционном уровне и не является основой для индивидуального прогнозирования или лечения.

Epidemiology

Многие измеряемые человеческие признаки — рост, масса тела, артериальное давление, уровень липидов — ведут себя как полигенные, непрерывно распределенные характеристики, поэтому полигенные модели доминируют в генетике нормальной изменчивости и предрасположенности к распространенным заболеваниям.

History

Полигенная модель разрешила спор начала XX века между менделистами и биометриками: синтез Фишера 1918 года продемонстрировал, что непрерывная изменчивость является ожидаемым результатом действия многих менделевских локусов. Фальконер и Маккей позже кодифицировали количественно-генетическую основу, а с 2010 года полногеномные анализы, такие как для роста человека, эмпирически подтвердили крайнюю полигенность, что привело к уточнению представлений, включая омнигенную модель.

Debates

Насколько полигенны сложные признаки и следует ли из этого омнигенный взгляд?

Полногеномные данные предполагают тысячи вносящих вклад вариантов для некоторых признаков; остается обсуждаемым, отражает ли это относительно небольшой набор биологически центральных генов, усиленных через сети (омнигенная модель), или более равномерно распределенную архитектуру.

Key figures

• Ronald A. Fisher
• Sewall Wright
• Douglas Falconer
• Peter Visscher
• Jonathan Pritchard

Seminal works

• fisher-1918
• falconer-mackay-1996
• yang-2010
• boyle-2017

Frequently asked questions

В чем разница между полигенным и мультифакториальным наследованием?

Полигенное наследование подчеркивает, что многие гены вносят вклад в признак; мультифакториальное наследование описывает признаки, на которые влияют многие гены вместе с факторами окружающей среды. На практике большинство сложных признаков человека являются как полигенными, так и мультифакториальными.

Почему полигенные признаки образуют колоколообразное распределение?

Когда многие независимые локусы каждый вносят небольшой вклад в признак, суммирование их эффектов у разных индивидуумов стремится к приблизительно нормальному (колоколообразному) распределению, что является следствием объединения многих малых аддитивных вкладов.