Фармакокинетические лекарственные взаимодействия

Фармакокинетическое лекарственное взаимодействие происходит, когда один препарат (преципитант) изменяет то, как организм обрабатывает другой препарат (объект) — его абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение — так, что количество препарата-объекта, достигающего места его действия, и продолжительность его пребывания там изменяются. Внутреннее действие препарата остается неизменным; изменяется его концентрация во времени.

Definition

Фармакокинетическое лекарственное взаимодействие — это взаимодействие, при котором препарат-преципитант изменяет абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение препарата-объекта, изменяя концентрацию препарата-объекта в месте его действия без прямого изменения его фармакологического механизма.

Scope

Тема охватывает четыре классических места фармакокинетического взаимодействия — абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение — с особым акцентом на метаболические взаимодействия, опосредованные ферментами, метаболизирующими лекарства, и на взаимодействия, опосредованные транспортерами. Эти взаимодействия рассматриваются как механистический и справочный материал, отличный от фармакодинамических взаимодействий (при которых концентрации не изменяются) и без предоставления инструкций по дозированию или назначению.

Core questions

• Какой этап абсорбции, распределения, метаболизма или выведения изменяется?
• Преципитант ингибирует или индуцирует метаболизирующий фермент или транспортер?
• Насколько велико и клинически значимо результирующее изменение воздействия препарата-объекта?

Key concepts

• Препарат-объект и препарат-преципитант
• Взаимодействия при абсорбции (хелатирование, изменение pH, моторика)
• Распределение и вытеснение из связи с белками плазмы
• Метаболическое ингибирование и индукция
• Ферменты цитохрома P450
• Лекарственные транспортеры (P-гликопротеин и другие)
• Воздействие лекарственного средства (площадь под кривой «концентрация-время»)

Mechanisms

На этапе абсорбции преципитант может связывать или хелатировать препарат-объект, изменять pH желудка или влиять на моторику кишечника, изменяя количество абсорбируемого вещества. При распределении вытеснение из связи с белками плазмы может временно повысить концентрацию свободного препарата, хотя это часто имеет незначительное клиническое значение, поскольку клиренс компенсирует это. Наиболее клинически важными являются метаболические взаимодействия: преципитант, ингибирующий метаболизирующий фермент, повышает концентрацию препарата-объекта, в то время как тот, который индуцирует фермент, снижает ее, при этом ферменты цитохрома P450 опосредуют значительную долю этих эффектов (tanaka-1998). Взаимодействия при выведении влияют на почечную канальцевую секрецию и реабсорбцию или на билиарный клиренс. Мембранные транспортеры, такие как P-гликопротеин, регулируют поглощение и отток и являются еще одним местом, где один препарат может изменять воздействие другого, иногда наряду с ферментативным эффектом (itc-2010; durr-2000).

Clinical relevance

Фармакокинетические взаимодействия составляют многие клинически значимые лекарственные взаимодействия, включая некоторые, связанные с безрецептурными препаратами и растительными добавками, о которых пациенты могут не сообщать (honig-1998; durr-2000). Эта статья объясняет механизмы, посредством которых происходят изменения воздействия, и поддерживает оценку доказательств взаимодействия; она не является руководством по назначению, мониторингу или дозированию, для которых требуются актуальные профессиональные источники и индивидуальная оценка.

Evidence & guidelines

Характеристика того, какие ферменты и транспортеры обрабатывают препарат, является основной частью современной разработки лекарств и регуляторной оценки, поскольку она предсказывает, где будут происходить фармакокинетические взаимодействия (itc-2010). Обзоры клинически важных взаимодействий подчеркивают центральную роль метаболизма цитохрома P450 (tanaka-1998). Решения о конкретных комбинациях, корректировке дозы и мониторинге относятся к текущим клиническим рекомендациям и выходят за рамки этой справочной статьи.

History

Систематическое, основанное на механизмах понимание фармакокинетических взаимодействий развивалось на протяжении второй половины двадцатого века по мере того, как была охарактеризована ферментная семья цитохрома P450 и были идентифицированы лекарственные транспортеры, связанные с клиническими изменениями воздействия. Признание того, что обычные безрецептурные и растительные продукты могут действовать как мощные индукторы или ингибиторы ферментов — что иллюстрируется зверобоем, индуцирующим CYP3A4 и P-гликопротеин — расширило область за пределы обычных рецептурных лекарств (durr-2000; honig-1998).

Seminal works

• tanaka-1998
• itc-2010
• durr-2000

Frequently asked questions

Чем фармакокинетическое взаимодействие отличается от фармакодинамического?

Фармакокинетическое взаимодействие изменяет количество присутствующего препарата (его концентрацию) путем изменения абсорбции, распределения, метаболизма или выведения. Фармакодинамическое взаимодействие оставляет концентрации неизменными, но изменяет эффект препарата, потому что два препарата действуют на одни и те же или противоположные системы.

Почему метаболическое ингибирование часто опаснее метаболической индукции?

Ингибирование фермента, который выводит препарат, может относительно быстро повысить его концентрацию, увеличивая риск токсичности; индукция снижает концентрацию и имеет тенденцию развиваться медленнее по мере синтеза нового фермента. Оба могут быть клинически важными, но в противоположных направлениях.