Фармакогеномика лекарственных взаимодействий

Лекарственные взаимодействия и наследственная генетическая изменчивость часто затрагивают одни и те же ферменты и транспортеры, поэтому генотип может усиливать, маскировать или модифицировать взаимодействие. В этой теме рассматривается, как фармакогеномная изменчивость взаимодействует с совместно применяемыми лекарствами, включая феномен феноконверсии, при котором ингибирующий или индуцирующий препарат превращает генетически нормального метаболизатора в функционально аномального.

Definition

Фармакогеномика лекарственных взаимодействий — это исследование того, как наследственная изменчивость ферментов, транспортеров и мишеней, участвующих в метаболизме лекарств, изменяет величину и клинический эффект взаимодействий между совместно применяемыми лекарствами.

Scope

Статья охватывает пересечение фармакогенетики и лекарственных взаимодействий: общие метаболические пути, концепцию феноконверсии и то, как генотип изменяет клиническую значимость взаимодействия. В ней объясняется, почему для прогнозирования исходов взаимодействия могут потребоваться как генотип, так и список одновременно принимаемых лекарств. Она носит справочно-образовательный характер и не содержит инструкций по дозированию или совместному назначению.

Core questions

• Как генотип и сопутствующие лекарства совместно определяют воздействие лекарств на пациента?
• Что такое феноконверсия и когда она имеет значение?
• Почему одно и то же взаимодействие может быть клинически важным при одном генотипе и незначительным при другом?
• Как изучаются и описываются комбинированные эффекты «препарат-ген-препарат»?

Key concepts

• Феноконверсия
• Общие пути CYP и транспортеров
• Ингибирование и индукция ферментов
• Комбинированные эффекты «препарат-ген-препарат»
• Предсказанный против наблюдаемого фенотипа метаболизатора
• Взаимодействия, зависящие от активного метаболита

Mechanisms

Большинство клинически значимых взаимодействий и многие фармакогенетические эффекты сходятся на небольшом наборе метаболизирующих ферментов и транспортеров. Когда ингибитор блокирует фермент, пациент с полностью функциональным генотипом может вести себя как медленный метаболизатор, что называется феноконверсией; наоборот, индуктор может повышать клиренс и компенсировать генетически сниженную способность. Таким образом, чистое воздействие зависит от взаимодействия генотипа с одновременно принимаемым препаратом. Для пролекарств, требующих ферментативной активации, та же логика может снижать эффективность, а не увеличивать токсичность, поскольку активное вещество не образуется.

Clinical relevance

Поскольку взаимодействия и генотип имеют общие пути, рассмотрение только одного из них может дать неполную картину воздействия лекарств на пациента, что важно для понимания риска побочных реакций. Эта тема объясняет эти комбинированные эффекты для образовательной оценки доказательств и механизмов; она не является источником советов по совместному назначению, дозированию или управлению взаимодействиями для отдельных лиц.

Epidemiology

Наиболее часто вовлеченные ферменты, такие как CYP2D6, CYP2C19 и CYP3A, являются как высокополиморфными, так и частыми мишенями для ингибирующих и индуцирующих препаратов, поэтому возможность комбинированных эффектов «препарат-ген-препарат» часто встречается при полипрагмазии. Частота соответствующих аллелей варьируется в разных популяциях, а распространенность взаимодействующих сопутствующих лекарств варьируется в зависимости от клинической ситуации.

Evidence & guidelines

Доказательства получены из фармакокинетических исследований, механистических обзоров и рекомендаций консорциумов, которые все чаще отмечают феноконверсию при трансляции генотипа в фенотип, например, в руководствах по субстратам CYP2D6 и CYP2C19. Эти ресурсы описывают, как комбинированные эффекты учитываются в принципе, и выходят за рамки индивидуализированного объема данного справочника.

History

По мере развития фармакогенетики цитохрома P450 в 1990-х и 2000-х годах стало ясно, что предсказанный фенотип только по генотипу может быть изменен взаимодействующими препаратами. Концепция феноконверсии была сформулирована для описания этого явления, и современные руководства по внедрению начали включать сопутствующие лекарства при определении статуса метаболизатора, что отражает интеграцию науки о взаимодействиях с фармакогеномикой.

Debates

Следует ли рутинно включать сопутствующие лекарства в трансляцию генотипа в фенотип?

Феноконверсия может существенно изменить предсказанный статус метаболизатора, но систематический учет каждого взаимодействующего препарата сложен; насколько руководства и инструменты поддержки принятия решений должны формализовать это, остается предметом обсуждения.

Key figures

• Grant Wilkinson
• Richard Weinshilboum
• Howard McLeod
• J. Kevin Hicks

Seminal works

• wilkinson-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

Что такое феноконверсия?

Это временное изменение эффективного статуса метаболизатора пациента, вызванное взаимодействующим препаратом; например, сильный ингибитор фермента может заставить генетически нормального метаболизатора вести себя как медленный метаболизатор, пока присутствует ингибитор.

Почему генотипа недостаточно для предсказания эффекта взаимодействия?

Поскольку совместно применяемые ингибиторы или индукторы могут перекрывать активность, ожидаемую только от генотипа, фактическое воздействие лекарства определяется комбинированной картиной «препарат-ген-препарат», а не только генотипом.