Лекарственные взаимодействия и фармакокинетика

Фторхинолоны отличаются высокой биодоступностью при пероральном приеме и широким распределением в тканях, однако их абсорбция заметно снижается при хелатировании с многовалентными катионами металлов, а некоторые препараты исторически влияли на метаболизм одновременно вводимых лекарств. Их фармакокинетику и фармакодинамику лучше всего рассматривать совместно, поскольку концентрация относительно патогена определяет как эффективность, так и подавление резистентности.

Definition

Фармакокинетика фторхинолонов описывает, как препараты абсорбируются, распределяются, метаболизируются и выводятся, в то время как лекарственные взаимодействия описывают, как совместно вводимые вещества (в частности, многовалентные катионы и определенные субстраты CYP) изменяют экспозицию фторхинолонов или экспозицию других препаратов.

Scope

Данная статья охватывает абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение фторхинолонов; концентрационно-зависимую фармакодинамику, определяющую целевые показатели экспозиции; и основные лекарственные взаимодействия — хелатирование катионов, снижающее абсорбцию, влияние на некоторые субстраты цитохрома P450, такие как теофиллин, и аддитивные риски, такие как удлинение интервала QT. Она носит справочно-образовательный характер и не содержит рекомендаций по дозированию или индивидуализированных советов.

Core questions

• Почему многовалентные катионы (кальций, магний, алюминий, железо, цинк) снижают абсорбцию фторхинолонов?
• Какие особенности делают фторхинолоны подходящими для пероральной и тканеспецифической терапии?
• Какие фармакодинамические индексы лучше всего описывают эффективность фторхинолонов и подавление резистентности?
• Какие взаимодействия возникают из-за метаболизма (например, теофиллин) или аддитивной фармакодинамики (например, эффекты на QT)?

Key concepts

• Биодоступность при пероральном приеме и проникновение в ткани
• Хелатирование катионов (Ca, Mg, Al, Fe, Zn)
• Концентрационно-зависимое бактерицидное действие
• Фармакодинамические индексы AUC/MIC и Cmax/MIC
• Смешанное почечное и печеночное выведение
• Взаимодействия с цитохромом P450 (например, теофиллин)
• Аддитивные эффекты на интервал QT

Mechanisms

Большинство фторхинолонов хорошо абсорбируются при пероральном приеме и широко распределяются в тканях и внутриклеточных компартментах, обеспечивая большие объемы распределения и поддерживая применение против внутриклеточных патогенов и патогенов глубоких тканей (Stein, 1996). Ключевым взаимодействием, влияющим на абсорбцию, является хелатирование: карбоксильные и кето-группы хинолонового ядра связывают многовалентные катионы металлов, поэтому совместное применение с антацидами, минеральными добавками или солями железа образует плохо абсорбируемые комплексы и существенно снижает биодоступность (Owens & Ambrose, 2005). Выведение варьирует в зависимости от препарата между почечным и печеночным путями. Фармакодинамически фторхинолоны убивают бактерии концентрационно-зависимым образом, поэтому такие показатели экспозиции, как отношение площади под кривой «концентрация-время» к минимальной ингибирующей концентрации (AUC/MIC) и пиковой концентрации к MIC (Cmax/MIC), описывают как эффективность, так и подавление резистентных субпопуляций (Wispelwey, 2005). Некоторые препараты исторически ингибировали ферменты цитохрома P450 и повышали концентрации субстратов, таких как теофиллин, а некоторые имеют аддитивный потенциал для удлинения интервала QT с другими препаратами, влияющими на QT (Owens & Ambrose, 2005).

Clinical relevance

Взаимодействие с катионами посредством хелатирования и концентрационно-зависимая фармакодинамика имеют центральное значение для понимания того, как достигается экспозиция фторхинолонов и почему важны определенные сопутствующие препараты, что объясняет их включение в преподавание фармакологии и оценку доказательств. Данная статья объясняет эти принципы в образовательных целях и не предоставляет рекомендаций по дозированию, времени приема или индивидуализированному лечению.

Evidence & guidelines

Фармакокинетико-фармакодинамическая модель и целевые показатели экспозиции взяты из обзоров PK-PD класса (Wispelwey, 2005; Stein, 1996), а соображения взаимодействия и безопасности — из обзоров безопасности класса (Owens & Ambrose, 2005). Это механистические и PK-PD ссылки, а не рекомендации по дозированию; для получения конкретных рекомендаций следует непосредственно обращаться к текущим инструкциям по применению и руководствам.

History

По мере широкого перорального применения фторхинолонов в 1980-х и 1990-х годах были охарактеризованы взаимодействия с катионами посредством хелатирования и взаимодействия, основанные на метаболизме (в частности, с теофиллином), а PK-PD анализ установил AUC/MIC и Cmax/MIC как индексы, связывающие экспозицию с исходом и подавлением резистентности — модель, которая повлияла на последующую разработку и стратегию дозирования для всего класса.

Key figures

• Brian Wispelwey
• Gary E. Stein
• Robert C. Owens

Seminal works

• wispelwey-2005
• stein-1996

Frequently asked questions

Почему антациды или минеральные добавки могут снижать эффективность фторхинолонов?

Фторхинолоны хелатируют многовалентные катионы металлов, такие как кальций, магний, алюминий, железо и цинк; при совместном приеме они образуют плохо абсорбируемые комплексы, существенно снижая количество абсорбированного антибиотика. Это хорошо известное взаимодействие, влияющее на абсорбцию.

Какие фармакодинамические показатели описывают активность фторхинолонов?

Поскольку бактерицидное действие является концентрационно-зависимым, для связи экспозиции препарата с эффективностью и подавлением резистентных субпопуляций используются такие индексы экспозиции, как AUC/MIC и Cmax/MIC.