Фармакогеномика в гериатрических популяциях

Фармакогеномика в гериатрических популяциях изучает, как наследуемые вариации в ответе на лекарства проявляются у пожилых людей, чья физиология, функция органов и сопутствующие медикаменты отличаются от таковых у более молодых пациентов. Старение приводит к изменениям в составе тела, печеночном и почечном клиренсе, а также чувствительности мишеней, и пожилые пациенты обычно принимают несколько препаратов одновременно; эти факторы взаимодействуют с герминальными фармакогеномными вариантами и могут изменять взаимосвязь генотип-фенотип посредством таких механизмов, как лекарственно-индуцированная феноконверсия.

Definition

Фармакогеномика в гериатрических популяциях — это исследование того, как наследуемые детерминанты ответа на лекарства взаимодействуют с возрастными физиологическими изменениями, снижением функции органов и полипрагмазией у пожилых людей, формируя экспозицию лекарств, их эффективность и риск нежелательных эффектов.

Scope

Данная статья охватывает возрастные фармакокинетические и фармакодинамические изменения, взаимодействие этих изменений с герминальными фармакогенами, а также роль полипрагмазии и феноконверсии у пожилых людей. Она рассматривает гериатрическую фармакогеномику как концептуальную тему в рамках фармакогеномики особых популяций и не является источником рекомендаций по дозированию или лечению.

Core questions

• Как возрастные фармакокинетические и фармакодинамические изменения модифицируют эффект фармакогеномных вариантов?
• Как полипрагмазия у пожилых людей изменяет фенотип, предсказанный генотипом, посредством феноконверсии?
• Когда физиология старения, а не генотип, доминирует в фенотипе ответа на лекарства?
• Насколько хорошо фармакогеномные данные, полученные у молодых взрослых, применимы к пожилым пациентам?

Key concepts

• Возрастные фармакокинетические изменения
• Возрастные фармакодинамические изменения
• Полипрагмазия
• Феноконверсия
• Снижение печеночного и почечного клиренса
• Несоответствие генотипа и фенотипа при старении

Mechanisms

Обработка лекарств изменяется с возрастом из-за уменьшения безжировой массы тела и общего количества воды в организме, изменения связывания с белками, снижения печеночного кровотока и метаболической способности, а также падения клубочковой фильтрации, что в совокупности приводит к увеличению экспозиции многих лекарств и их активных метаболитов. Фармакодинамическая чувствительность к некоторым агентам также изменяется. На этом фоне герминальный фармакогеномный вариант продолжает влиять на активность ферментов или транспортеров, но его наблюдаемый эффект накладывается на возрастное снижение. Центральным механизмом у пожилых людей является феноконверсия, при которой совместно вводимые ингибиторы или индукторы превращают генетически нормального (экстенсивного) метаболизатора в функционально слабого или ультрабыстрого; поскольку полипрагмазия распространена с возрастом, разрыв между предсказанным генотипом и наблюдаемым фенотипом может увеличиваться. Интерпретация гериатрического фармакогеномного результата, следовательно, требует учета как наследуемой способности, так и текущего физиологического контекста и контекста лекарственных взаимодействий.

Clinical relevance

Эта тема помогает клиницистам и стажерам понять, почему фармакогеномная информация у пожилых людей интерпретируется совместно с возрастной физиологией, функцией органов и полным списком медикаментов пациента. Она носит справочно-образовательный характер, описывая, как обосновываются данные об ответе на лекарства при старении, и не является основой для индивидуальных решений о дозировании или лечении.

Epidemiology

Пожилые люди имеют такое же распределение вариантов фармакогенов, как и общая популяция, из которой они происходят, но они несут непропорционально большое бремя мультиморбидности и полипрагмазии, что увеличивает вероятность лекарственных взаимодействий и феноконверсии, изменяющих кажущийся эффект генотипа.

Evidence & guidelines

Ресурсы по внедрению фармакогеномики, такие как PharmGKB и рекомендации консорциумов, применимы во всем взрослом возрастном диапазоне, но специализированные данные у самых пожилых и ослабленных пациентов сравнительно ограничены, поэтому рекомендации в этой группе часто экстраполируются и интерпретируются с учетом сопутствующих физиологических изменений и полипрагмазии.

History

Гериатрическая клиническая фармакология установила, что старение вызывает предсказуемые, но гетерогенные изменения в распределении и ответе на лекарства, что мотивирует осторожное дозирование у пожилых людей. По мере развития фармакогеномики внимание обратилось к тому, как наследуемые вариации взаимодействуют с этими возрастными изменениями и с полипрагмазией, характерной для позднего возраста, что привело к выделению отдельного направления — фармакогеномики при старении.

Debates

Генотип против феноконверсии как движущая сила ответа на лекарства у пожилых людей

Поскольку полипрагмазия распространена у пожилых пациентов, измеренный фенотип ответа на лекарства у человека может отражать лекарственно-индуцированную феноконверсию в той же степени, что и герминальный генотип, и относительный вес этих факторов при интерпретации является предметом дискуссий.

Key figures

• Arduino Mangoni
• Stephen Jackson
• Richard Weinshilboum
• William Evans

Seminal works

• mangoni-2003
• wang-2011
• evans-2003

Frequently asked questions

Изменяет ли старение значение фармакогеномного результата?

Старение не изменяет генотип, но возрастное снижение функции органов и фармакодинамической чувствительности может изменить то, как генотип преобразуется в экспозицию и эффект лекарства, поэтому результаты интерпретируются в физиологическом контексте пожилого пациента.

Что такое феноконверсия и почему она важна для пожилых людей?

Феноконверсия — это когда совместно вводимые лекарства заставляют генетически нормального метаболизатора вести себя как слабого или ультрабыстрого; это важно для пожилых людей, потому что полипрагмазия распространена и может привести к расхождению наблюдаемого фенотипа с предсказанным генотипом.