Толерантность и тахифилаксия

Толерантность — это прогрессирующее снижение реакции на лекарственное средство при продолжительном или многократном воздействии, при котором заданная концентрация со временем вызывает меньший эффект. Тахифилаксия — это ее быстрая форма, при которой чувствительность резко падает в течение минут или часов, часто после всего лишь нескольких близко расположенных воздействий. Оба понятия описывают временную потерю эффекта, вызванную адаптацией в реагирующей системе.

Definition

Толерантность — это снижение выраженности фармакологического ответа при повторном или длительном воздействии, при котором для достижения исходного эффекта требуется большая концентрация; тахифилаксия — это быстро развивающаяся толерантность, возникающая в течение короткого времени и часто после всего лишь нескольких доз.

Scope

Эта тема охватывает явления уменьшения реакции на лекарственное средство с течением времени, различие между постепенной толерантностью и быстрой тахифилаксией, а также общие категории механизмов (диспозиционные, фармакодинамические и поведенческие или приобретенные), которые их вызывают. Это справочное описание сниженной чувствительности и не содержит советов по изменению дозировки или управлению лечением.

Core questions

• Почему длительная или повторная доза иногда вызывает меньший эффект со временем?
• Чем быстрая тахифилаксия отличается от медленно развивающейся толерантности?
• Какие виды механизмов (диспозиционные, фармакодинамические, поведенческие) лежат в основе сниженной чувствительности?

Key concepts

• Лекарственная толерантность
• Тахифилаксия (острая толерантность)
• Фармакодинамическая против диспозиционной толерантности
• Истощение медиатора или кофактора
• Даунрегуляция рецепторов
• Контррегуляторная физиологическая адаптация
• Приобретенная или поведенческая толерантность
• Перекрестная толерантность

Mechanisms

Снижение чувствительности может возникать на нескольких уровнях. Диспозиционная (фармакокинетическая) толерантность отражает увеличение клиренса, например, за счет индукции ферментов, так что меньше лекарственного средства достигает места действия. Фармакодинамическая толерантность отражает адаптацию в реагирующей системе: рецепторы могут десенсибилизироваться или подвергаться даунрегуляции, нижестоящая передача сигналов может адаптироваться, необходимый кофактор или медиатор может истощаться, или контррегуляторная физиологическая обратная связь может противодействовать эффекту. Тахифилаксия характерно фармакодинамична и быстро развивается; классическим примером истощения медиатора является амин непрямого действия, эффект которого ослабевает по мере снижения запасов высвобождаемого передатчика, в то время как нитратная тахифилаксия приписывается истощению кофактора и контррегуляторным изменениям. Поведенческая или приобретенная толерантность, при которой экологические сигналы ассоциируются с эффектом лекарственного средства, также может способствовать. Доминирующий механизм определяет, является ли потеря эффекта постепенной или быстрой и быстро ли она обратима при прекращении воздействия.

Clinical relevance

Толерантность и тахифилаксия объясняют, почему наблюдаемый эффект лекарственного средства может уменьшаться при продолжительном или многократном воздействии, что является важной закономерностью для интерпретации данных о временном ходе и побочных эффектах в науках о здоровье. Это справочные концепции, описывающие фармакологическую адаптацию, и не являются руководством по корректировке доз или управлению терапией любого отдельного человека.

Evidence & guidelines

Описание основано на обзорах механизмов и междисциплинарной основы лекарственной толерантности, на проработанном примере нитратной толерантности и тахифилаксии, а также на молекулярных исследованиях, связывающих фармакодинамическую толерантность с десенсибилизацией рецепторов; эти концепции являются стандартными в учебниках по фармакологии. Ни одно клиническое руководство не является специфичным для этой темы.

History

Уменьшение реакции при повторном дозировании было признано со времен классической фармакологии, и термин «тахифилаксия» был введен для описания ее быстрой формы. Работа двадцатого века разделила диспозиционную и фармакодинамическую толерантность и подчеркнула поведенческие и приобретенные вклады, в то время как более поздние молекулярные исследования связали фармакодинамическую толерантность с десенсибилизацией и даунрегуляцией рецепторов, а тематические исследования, такие как нитратная толерантность, проиллюстрировали механизмы в конкретном классе лекарственных средств.

Debates

Насколько велика роль приобретенных или поведенческих процессов в толерантности?

Помимо клеточной адаптации, экологические сигналы и обучение могут формировать кажущуюся потерю эффекта, и относительный вклад поведенческих по сравнению с физиологическими механизмами обсуждался в фармакологии и поведенческих науках.

Key figures

• Andrew J. Goudie
• Stephen S. G. Ferguson

Seminal works

• goudie-1985
• ferguson-1998

Frequently asked questions

В чем разница между толерантностью и тахифилаксией?

Оба понятия описывают снижение чувствительности при воздействии, но тахифилаксия развивается быстро, в течение минут или часов и часто после всего лишь нескольких близко расположенных доз, тогда как толерантность является более широким термином и обычно развивается более постепенно.

Всегда ли снижение реакции на лекарственное средство обусловлено изменениями на уровне рецепторов?

Нет. Снижение реакции может быть диспозиционным (больше лекарственного средства выводится), фармакодинамическим (реагирующая система адаптируется, включая десенсибилизацию рецепторов или истощение медиатора) или поведенческим (приобретенным), и несколько механизмов могут действовать совместно.