Опиоидные агонисты, антагонисты и частичные агонисты

Опиоидные препараты охватывают спектр, определяемый тем, как они действуют на опиоидные рецепторы: полные агонисты полностью активируют рецептор и вызывают дозозависимую анальгезию, антагонисты блокируют его и могут купировать опиоидные эффекты, а частичные агонисты и смешанные агонисты-антагонисты вызывают субмаксимальные или рецептор-селективные эффекты. Эта классификация объясняет различную эффективность, потолочные эффекты и профили безопасности опиоидных препаратов.

Definition

Опиоиды классифицируются по их внутренней активности в отношении опиоидных рецепторов: полные агонисты вызывают максимальный ответ рецептора, частичные агонисты вызывают субмаксимальный ответ с потолочным эффектом, смешанные агонисты-антагонисты действуют по-разному на различные подтипы рецепторов, а антагонисты связываются, не активируя рецептор, и блокируют эффекты агонистов.

Scope

Тема охватывает фармакологическую классификацию опиоидов по внутренней активности и селективности рецепторов — полные агонисты, частичные агонисты, смешанные агонисты-антагонисты и антагонисты — а также понятия эффективности, потенции и потолочного эффекта, которые их различают. Это справочник по классификации лекарственных средств, а не ресурс по назначению или дозированию.

Core questions

• Чем полные агонисты, частичные агонисты и антагонисты отличаются по своему действию на рецепторы?
• Что такое потолочный эффект и почему частичные агонисты его проявляют?
• Как антагонисты купируют или блокируют опиоидные эффекты?
• Почему смешанные агонисты-антагонисты имеют отличительные профили эффектов?

Key concepts

• Полный агонист
• Частичный агонист
• Смешанный агонист-антагонист
• Антагонист (конкурентная блокада)
• Внутренняя активность и эффективность
• Потенция против эффективности
• Потолочный эффект
• Селективность рецепторов

Mechanisms

Эффект опиоида зависит от его аффинности к опиоидным рецепторам и его внутренней активности после связывания. Полные агонисты вызывают максимальный ответ рецептора и производят анальгезию, которая увеличивается с дозой; частичные агонисты связываются с высокой аффинностью, но вызывают субмаксимальный ответ, что приводит к потолочному эффекту как в отношении анальгезии, так и в отношении угнетения дыхания. Антагонисты занимают рецептор, не активируя его, и конкурентно вытесняют молекулы агонистов, что является основой для купирования передозировки опиоидами. Смешанные агонисты-антагонисты действуют как агонисты на один подтип рецептора, блокируя при этом другой, что приводит к различным профилям (Pasternak & Pan, 2013; Brunton et al., 2018). Взаимосвязь между взаимодействием с рецептором и соотношением анальгезия/вред мотивировала усилия по разработке агонистов со смещенной сигнализацией (Schmid et al., 2017).

Clinical relevance

Классификация агонистов-антагонистов объясняет, почему некоторые опиоиды имеют потолок дозы, почему антагонист может купировать передозировку и почему частичные агонисты используются при лечении зависимости. Эта статья описывает фармакологическую основу для справки и обучения и не содержит протоколов дозирования, выбора или купирования, которые требуют текущих клинических рекомендаций.

History

Концепция агонистов-антагонистов выросла из классической рецепторной теории и наблюдения, что опиоиды, такие как морфин, налорфин и налоксон, вызывали заметно различные эффекты, несмотря на действие на одну и ту же рецепторную систему. Идентификация различных подтипов рецепторов прояснила, как одно лекарство может действовать как агонист на одном и антагонист на другом, и антагонисты стали центральными инструментами как в исследованиях, так и в лечении передозировки опиоидами (Pasternak & Pan, 2013; Brunton et al., 2018).

Key figures

• Gavril Pasternak
• Laura Bohn

Seminal works

• pasternak-2013
• goodman-gilman-2018

Frequently asked questions

В чем разница между частичным агонистом и полным агонистом?

Полный агонист может вызвать максимальный ответ рецептора, поэтому его эффекты возрастают с дозой, тогда как частичный агонист вызывает только субмаксимальный ответ даже при полной занятости рецептора, что дает потолок, за пределами которого увеличение дозы не увеличивает эффект.

Как действует опиоидный антагонист?

Антагонист связывается с опиоидным рецептором, не активируя его, и конкурентно вытесняет молекулы агониста, что блокирует или купирует опиоидные эффекты; это фармакологическая основа для использования антагонистов при передозировке опиоидами.