Фармакология мю-, дельта- и каппа-опиоидных рецепторов

Мю-, дельта- и каппа-опиоидные рецепторы представляют собой семейство G-белок-связанных рецепторов, которые опосредуют действие опиоидных препаратов и эндогенных опиоидных пептидов. Каждый подтип имеет свой отличительный фармакологический профиль: мю-рецептор является основным медиатором опиоидной анальгезии, вознаграждения и угнетения дыхания, тогда как дельта- и каппа-рецепторы вносят вклад в различные анальгетические, аффективные и дисфорические эффекты.

Definition

Опиоидные рецепторы — это трансмембранные G-белок-связанные рецепторы с семью трансмембранными доменами — классически подтипы мю (MOR), дельта (DOR) и каппа (KOR) — которые при активации опиоидными агонистами или эндогенными опиоидными пептидами ингибируют нейронную активность и модулируют боль, вознаграждение и другие функции.

Scope

Тема охватывает три классических подтипа опиоидных рецепторов, их молекулярную структуру и передачу сигналов, эффекты, приписываемые каждому из них, а также концепции на уровне рецепторов, такие как смещенный агонизм, направленные на отделение анальгезии от вредных эффектов. Она рассматривает опиоидные рецепторы как фармакологические мишени и не является клиническим руководством.

Core questions

• Что фармакологически отличает подтипы мю-, дельта- и каппа-рецепторов?
• Как активация опиоидного рецептора ингибирует нейронную передачу сигналов?
• Какие эффекты опиоидов зависят именно от мю-рецептора?
• Можно ли сместить передачу сигналов в сторону анальгезии, избегая вредных эффектов?

Key concepts

• Мю-опиоидный рецептор (MOR)
• Дельта-опиоидный рецептор (DOR)
• Каппа-опиоидный рецептор (KOR)
• Передача сигналов G-белок-связанными рецепторами
• Эндогенные опиоидные пептиды
• Кристаллическая структура рецептора
• Смещенный агонизм (G-белок против бета-аррестина)
• Фенотипы нокаута рецепторов

Mechanisms

Опиоидные рецепторы являются G-белок-связанными рецепторами, которые при активации связываются с ингибирующими Gi/Go белками: они снижают активность аденилатциклазы, закрывают потенциал-зависимые кальциевые каналы и открывают калиевые каналы, гиперполяризуя нейроны и ингибируя высвобождение нейротрансмиттеров. Кристаллическая структура мю-рецептора выявила архитектуру его лиганд-связывающего кармана (Manglik et al., 2012). Генетическая инактивация мю-рецептора устраняет морфин-индуцированную анальгезию, вознаграждение и синдром отмены, демонстрируя, что подтип мю опосредует эти основные эффекты (Matthes et al., 1996). Помимо простой активации, агонисты могут смещать передачу сигналов в сторону G-белковых путей по сравнению с путями бета-аррестина, концепция, исследуемая как путь к более безопасным анальгетикам, хотя связь с терапевтическим окном остается предметом изучения (Schmid et al., 2017; Pasternak & Pan, 2013).

Clinical relevance

Селективность подтипов рецепторов объясняет, почему различные опиоиды и исследуемые препараты вызывают различный баланс анальгезии, эйфории, дисфории и респираторных эффектов. Эта статья является механистическим справочником для понимания действия опиоидных препаратов; она описывает фармакологию рецепторов и не предоставляет советов по выбору или дозированию препаратов.

History

Опиоидные рецепторы были фармакологически идентифицированы в начале 1970-х годов, и существование множества подтипов (мю, дельта, каппа) было выведено из различных профилей действия препаратов до того, как рецепторы были клонированы в начале 1990-х годов. Исследования с нокаутом генов в 1990-х годах, такие как нокаут мю-рецептора (Matthes et al., 1996), приписали специфические эффекты конкретным подтипам, а структурная биология позднее разрешила рецепторы с атомным разрешением (Manglik et al., 2012).

Debates

Может ли смещенный агонизм обеспечить более безопасные опиоиды?

Предположение о том, что агонисты, способствующие G-белковой передаче сигналов по сравнению с бета-аррестиновой передачей сигналов на мю-рецепторе, разделят анальгезию и угнетение дыхания, было влиятельным, но оспариваемым, при этом последующие работы ставят под сомнение, насколько надежно смещение предсказывает более широкое терапевтическое окно.

Key figures

• Gavril Pasternak
• Brigitte Kieffer
• Brian Kobilka
• Laura Bohn

Seminal works

• pasternak-2013
• matthes-1996
• manglik-2012

Frequently asked questions

Какой опиоидный рецептор отвечает за большинство эффектов опиоидов?

Мю-рецептор опосредует центральные анальгетические, вознаграждающие и угнетающие дыхание эффекты типичных опиоидов, таких как морфин, что показано потерей этих эффектов у мышей с нокаутом мю-рецептора.

Что такое смещенный агонизм на опиоидных рецепторах?

Это идея о том, что препарат может преимущественно активировать один нисходящий сигнальный путь (например, G-белок по сравнению с бета-аррестином) на одном и том же рецепторе, что было исследовано как возможный способ сохранить анальгезию при одновременном снижении побочных эффектов, хотя польза остается предметом дискуссий.