Нейротрансмиттерные системы и рецепторы

Нейротрансмиттерные системы представляют собой химические сигнальные пути, посредством которых нейроны обмениваются информацией в синапсах: пресинаптическая клетка высвобождает трансмиттер, который связывается с рецепторами на клетке-мишени, изменяя ее электрическое или биохимическое состояние. В этом разделе рассматриваются основные семейства трансмиттеров центральной нервной системы и рецепторные белки, на которые они действуют, поскольку эти системы являются молекулярными мишенями большинства психоактивных и неврологических препаратов.

Definition

Нейротрансмиттерная система включает сигнальную молекулу (трансмиттер), ферменты и транспортеры, которые синтезируют, хранят и удаляют ее, а также рецепторы, через которые она действует; рецепторы в широком смысле являются либо ионотропными (лиганд-зависимые ионные каналы, обеспечивающие быструю сигнализацию), либо метаботропными (связанные с G-белком, обеспечивающие более медленную, модулирующую сигнализацию).

Scope

Этот раздел знакомит читателя с тем, как организована химическая нейротрансмиссия и почему это важно для фармакологии. Он группирует область на моноамины, основные быстрые аминокислотные трансмиттеры (ингибирующий ГАМК и возбуждающий глутамат), эндогенную опиоидную пептидную систему и центральную холинергическую сигнализацию. Он рассматривает эти системы как справочные знания, лежащие в основе нейропсихофармакологии, а не как клиническое или предписывающее руководство.

Sub-topics

• Ацетилхолин и холинергическая нейротрансмиссия в ЦНС
• ГАМК и тормозная нейротрансмиссия
• Глутамат и возбуждающая аминокислотная нейротрансмиссия
• Моноамидная нейротрансмиссия
• Опиоидные рецепторные системы и эндогенные опиоиды

Core questions

• Какие семейства трансмиттеров функционируют в ЦНС и какие функциональные роли они выполняют?
• Чем ионотропные и метаботропные рецепторы отличаются по механизму действия и временным масштабам?
• Как трансмиттер синтезируется, высвобождается и инактивируется, и где могут вмешиваться лекарства?
• Почему нейротрансмиттерные рецепторы являются доминирующими мишенями психоактивных лекарств?

Key concepts

• Химическая синаптическая передача
• Ионотропные (лиганд-зависимые) рецепторы
• Метаботропные (связанные с G-белком) рецепторы
• Возбуждающая и тормозящая нейротрансмиссия
• Транспортеры обратного захвата и ферментативная деградация
• Агонисты, антагонисты и модуляторы рецепторов
• Нейромодуляция

Mechanisms

Во всех системах общая логика заключается в высвобождении, распознавании и прекращении действия. Трансмиттер синтезируется, упаковывается в везикулы и высвобождается в синаптическую щель, где он связывается с рецепторами на постсинаптической (а иногда и пресинаптической) мембране. Ионотропные рецепторы сами по себе являются ионными каналами и вызывают быстрые возбуждающие или тормозящие токи, как это наблюдается для глутаматных и ГАМК-А рецепторов; метаботропные рецепторы связываются с G-белками и вызывают более медленные, модулирующие эффекты, как, например, для дофаминовых, мускариновых и опиоидных рецепторов. Сигнал прекращается путем обратного захвата транспортерами или ферментативным расщеплением, и эти этапы клиренса сами по себе являются важными мишенями для лекарств. Beaulieu и Gainetdinov (2011), Traynelis et al. (2010), Olsen и Sieghart (2008), а также Picciotto et al. (2012) описывают репрезентативные семейства рецепторов, охватывающие эти механизмы.

Clinical relevance

Большинство препаратов, используемых в психиатрии и неврологии, действуют путем изменения нейротрансмиссии, будь то имитация или блокирование рецептора, ингибирование транспортера обратного захвата или модуляция канала. Поэтому понимание этих систем имеет центральное значение для интерпретации того, как, предположительно, действуют такие агенты. Эта область представляет собой описательный справочный материал по сигнализации и не является основой для выбора, дозирования или корректировки какого-либо лечения.

Evidence & guidelines

Классификация и номенклатура рецепторов в этой области следуют консенсусным синтезам, таким как обзоры рецепторов IUPHAR; цитируемые статьи Pharmacological Reviews представляют собой авторитетную обзорную литературу по дофаминовой, глутаматной и ГАМК-А системам.

History

Химическая нейротрансмиссия была установлена в начале двадцатого века, а вторая половина века ознаменовалась систематической идентификацией семейств трансмиттеров и клонированием их рецепторов. Признание того, что рецепторы делятся на ионотропные и метаботропные классы, и что различные подтипы рецепторов опосредуют различные действия, преобразовало фармакологию в рецепторно-ориентированную дисциплину и лежит в основе современной нейропсихофармакологии.

Seminal works

• beaulieu-2011
• traynelis-2010
• olsen-sieghart-2008

Frequently asked questions

В чем разница между ионотропными и метаботропными рецепторами?

Ионотропный рецептор сам по себе является ионным каналом, который открывается при связывании трансмиттера, обеспечивая быструю сигнализацию; метаботропный рецептор связан с G-белком и запускает более медленные внутриклеточные сигнальные каскады, которые модулируют клетку.

Почему нейротрансмиттерные системы так важны в фармакологии?

Поскольку большинство психоактивных и неврологических препаратов действуют путем изменения нейротрансмиссии, трансмиттеры, их рецепторы и пути их клиренса являются основными молекулярными мишенями, через которые, как считается, действуют эти лекарства.