Молекулярный докинг и вычислительные методы

Молекулярный докинг предсказывает, как малая молекула связывается с активным центром мишени, и оценивает силу этого взаимодействия, используя алгоритм поиска для генерации правдоподобных конформаций и функцию оценки для их ранжирования. Являясь частью компьютерного дизайна лекарств, докинг лежит в основе виртуального скрининга — вычислительной фильтрации больших библиотек для выявления потенциальных лигандов — и поддерживает структурно-ориентированный дизайн и оптимизацию лидов. Его полезность сильно зависит от точности предсказания конформации и оценки.

Definition

Молекулярный докинг — это вычислительное предсказание предпочтительной конформации связывания лиганда в активном центре мишени вместе с оценкой аффинности связывания с помощью функции оценки; виртуальный скрининг применяет докинг или связанные методы для ранжирования больших библиотек соединений по вероятной активности.

Scope

Эта тема охватывает принципы молекулярного докинга (конформационный поиск и оценка), виртуальный скрининг библиотек соединений и более широкую роль вычислений в открытии и дизайне. В ней рассматривается, что докинг может и не может надежно предсказывать, и как он дополняет эксперимент. Это справочный материал, не содержащий клинических или лечебных рекомендаций.

Core questions

• Как вычислительно предсказывается конформация связывания лиганда в активном центре мишени?
• Как функции оценки оценивают и ранжируют аффинность связывания, и насколько они надежны?
• Как виртуальный скрининг используется для приоритизации соединений перед экспериментальным тестированием?
• Каково место докинга среди более широких вычислительных методов в разработке лекарств?

Key concepts

• Конформация связывания и конформационный поиск
• Функция оценки
• Виртуальный скрининг
• Коэффициент обогащения
• Структурно-ориентированный дизайн лекарств
• Компьютерный дизайн лекарств
• Гибкость рецептора

Key theories

Докинг как поиск плюс оценка

Докинг разделяет две проблемы: алгоритм поиска исследует возможные конформации лиганда в активном центре, а функция оценки ранжирует их по предполагаемой аффинности; точность зависит от обоих, и ограничения в оценке являются постоянным источником ошибок.

Вычисления как неотъемлемый инструмент открытия

Помимо докинга, вычисления вносят вклад в процесс открытия — моделирование связывания, предсказание свойств и руководство дизайном — поэтому докинг лучше всего понимать как один из элементов более широкого набора инструментов компьютерного дизайна.

Mechanisms

Докинг использует трехмерную структуру активного центра мишени и лиганда, затем алгоритм поиска исследует конформации и ориентации лиганда для генерации возможных конформаций, в то время как функция оценки оценивает аффинность связывания каждой из них, чтобы их можно было ранжировать. Применение этого метода к библиотеке позволяет проводить виртуальный скрининг: соединения ранжируются вычислительно, и только наиболее перспективные тестируются экспериментально, при этом эффективность оценивается по обогащению истинных активных веществ в верхней части списка. Валидационные исследования программ докинга оценивают как точность предсказания конформации, так и обогащение базы данных. Поскольку функции оценки аппроксимируют сложную физику, а многие мишени являются гибкими, предсказания несовершенны и используются для приоритизации, а не для замены эксперимента, в более широком контексте многих ролей вычислений в открытии.

Clinical relevance

Вычислительные методы, такие как докинг, определяют, какие соединения будут разрабатываться, и, таким образом, косвенно, какие лекарства достигнут стадии разработки, поэтому их понимание помогает в оценке того, как разрабатываются современные лекарства. Эта статья является образовательной, описывает вычислительную методологию и не является основанием для постановки диагноза или принятия решений о лечении.

Evidence & guidelines

Литература носит методологический характер. Обзоры докинга и оценки излагают методы, их применение и ограничения, валидационные работы для программ докинга количественно оценивают точность конформации и обогащение скрининга, а более широкие обзоры описывают место вычислений в процессе открытия. Они описывают производительность метода, а не являются клиническими рекомендациями.

History

Структурно-ориентированный дизайн стал осуществимым по мере роста числа белковых структур и вычислительной мощности в конце двадцатого века, а алгоритмы докинга развивались для предсказания конформаций лигандов и ранжирования библиотек. К началу 2000-х годов обзоры кодифицировали докинг и оценку как стандартные инструменты, а валидационные исследования (такие как для программы Glide в 2004 году) оценивали их точность и обогащение, в то время как более широкие анализы помещали докинг в контекст расширяющихся ролей вычислений в открытии.

Debates

Насколько надежна оценка для ранжирования аффинности?

Функции оценки аппроксимируют энергетику связывания и часто лучше предсказывают конформации, чем ранжируют аффинности; вопрос о том, какой вес придавать оценкам докинга и как учитывать гибкость рецептора и сольватацию, остается активным методологическим вопросом.

Key figures

• Douglas Kitchen
• Jurgen Bajorath
• Richard Friesner
• Thomas Halgren
• William Jorgensen

Seminal works

• kitchen-2004
• friesner-2004
• jorgensen-2004

Frequently asked questions

Для чего используется молекулярный докинг?

Он предсказывает, как малая молекула связывается с активным центром мишени, и оценивает силу взаимодействия, что поддерживает виртуальный скрининг библиотек соединений, а также структурно-ориентированный дизайн и оптимизацию.

Может ли докинг заменить экспериментальное тестирование?

Нет. Докинг и оценка являются приблизительными и используются для приоритизации соединений для экспериментального тестирования, а не для его замены; предсказанные лиганды все еще должны быть подтверждены в лаборатории.