QSAR и моделирование свойств

Количественные соотношения структура-активность и структура-свойство (QSAR и QSPR) строят статистические модели, которые предсказывают активность или свойство молекулы на основе численных дескрипторов ее структуры.

Definition

Эмпирические, основанные на данных модели, которые связывают молекулярную структуру, закодированную в виде дескрипторов, с измеренным свойством или биологической активностью для прогностических целей.

Scope

Охватывает построение моделей QSAR и QSPR, используемые ими дескрипторы и алгоритмы обучения, центральную важность валидации и области применимости, а также применение к биологической активности и к физико-химическим свойствам и свойствам ADMET. Различает интерпретируемые классические модели и современные модели, основанные на машинном обучении.

Core questions

• Как биологическая активность или свойство коррелируют с молекулярными дескрипторами?
• Как валидируются модели QSAR для обеспечения подлинной предсказательной способности?
• Что такое область применимости и почему она важна?
• Чем отличаются классические модели QSAR от современных моделей машинного обучения?

Key theories

Анализ Ханша

Коррелирует биологическую активность с физико-химическими дескрипторами, такими как липофильность, а также электронные и стерические параметры, заложив основу количественного соотношения структура-активность.

Валидация и область применимости

Надежные QSAR требуют строгой внешней валидации и определенной области применимости, поскольку модели плохо экстраполируются на структуры, отличные от их обучающих данных.

Clinical relevance

Модели QSAR и свойств направляют оптимизацию ведущих соединений, приоритизируют соединения для синтеза и тестирования, предсказывают абсорбцию, распределение, метаболизм, выведение и токсичность, а также информируют регуляторную оценку химической безопасности.

History

Основанная на анализе Ханша и Фудзиты 1964 года, коррелирующем активность с физико-химическими параметрами, QSAR развивалась через трехмерные варианты и варианты машинного обучения, при этом ОЭСР позднее кодифицировала принципы валидации для регуляторного использования.

Debates

Строгость валидации и переобучение

Высокие внутренние статистические показатели соответствия могут маскировать плохую реальную предсказательную способность, поэтому сохраняется акцент и дискуссии по поводу внешней валидации и правильного определения области применимости.

Key figures

• Corwin Hansch
• Toshio Fujita
• Alexander Tropsha
• Johann Gasteiger

Seminal works

• hansch1964
• tropsha2010

Frequently asked questions

Что такое область применимости модели QSAR?

Это область химического пространства, определяемая обучающими данными, в пределах которой предсказания модели считаются надежными; предсказания для очень отличающихся молекул следует рассматривать с осторожностью.

Как правильно валидируется модель QSAR?

Помимо внутренней перекрестной валидации, она должна быть протестирована на внешнем наборе соединений, не использовавшихся при обучении, поскольку хорошие внутренние статистические данные сами по себе не гарантируют предсказательной эффективности.