Идентификация мишени для лекарственного средства

Идентификация мишени для лекарственного средства — это первый этап рационального поиска: выбор биологической молекулы — чаще всего белка, такого как рецептор, фермент или ионный канал, — модуляция которой, как ожидается, приведет к терапевтическому эффекту. Она естественным образом сочетается с валидацией мишени, которая собирает доказательства того, что воздействие на выбранную мишень действительно изменяет течение заболевания. Поскольку каждый последующий шаг основывается на этом выборе, плохо выбранная или слабо валидированная мишень является основной причиной неудач на последующих этапах.

Definition

Идентификация мишени для лекарственного средства — это процесс выбора биологической сущности, обычно белка, модуляция которой, как предполагается, будет терапевтически полезной; валидация мишени — это накопление доказательств того, что модуляция этой сущности влияет на заболевание так, как это было задумано.

Scope

Эта тема охватывает, что делает молекулу достоверной мишенью для лекарственного средства, концепцию «драггабельности» (druggability) и «драггабельного» генома, различие между идентификацией и валидацией мишени, а также источники доказательств (генетические, биохимические, фармакологические), используемые для подтверждения мишени. Это справочное изложение, которое не содержит клинических или предписывающих рекомендаций.

Core questions

• Что делает биологическую молекулу правдоподобной и «драггабельной» мишенью?
• Как устанавливается и валидируется связь мишени с заболеванием?
• На сколько различных молекулярных мишеней действуют существующие лекарства на самом деле?
• Какие доказательства (генетические, химические, фенотипические) лучше всего подтверждают мишень до инвестирования в скрининг?

Key concepts

• «Драггабельность» (Druggability)
• «Драггабельный» геном (Druggable genome)
• Валидация мишени
• Рецепторы, ферменты, ионные каналы и транспортеры как мишени
• Генетическая и химическая валидация
• Он-таргетные (on-target) и офф-таргетные (off-target) эффекты

Key theories

«Драггабельный» геном

Только подмножество продуктов генов человека имеет сайты связывания, способные связывать лекарственно-подобные малые молекулы с полезным сродством; оценка этого «драггабельного» подмножества и его пересечения с генами, модифицирующими заболевание, определяет, какие мишени реально достижимы.

Mechanisms

Мишени предлагаются из многих источников: биология заболевания, генетические ассоциации, паттерны экспрессии и наблюдаемая фармакология. Кандидатная мишень оценивается на «драггабельность» — обладает ли она связывающим карманом, способным вместить лекарственно-подобную молекулу, — и на ее причинно-следственную связь с заболеванием. Валидация собирает сходящиеся доказательства: генетическое возмущение (нокаут, нокдаун), фармакологическая модуляция с помощью инструментальных соединений и демонстрация того, что воздействие на мишень изменяет релевантный для заболевания показатель. Анализ молекулярных мишеней одобренных лекарственных средств показывает, что представленная на рынке фармакопея действует на относительно небольшое число различных мишеней, что как стимулирует поиск новых «драггабельных» мишеней, так и умеряет ожидания относительно их количества.

Clinical relevance

Выбор мишени в конечном итоге определяет предполагаемый механизм действия лекарственного средства и большую часть его селективности и профиля побочных эффектов, поэтому понимание идентификации мишени помогает объяснить, почему классы лекарств ведут себя так, как они ведут. Эта статья носит образовательный характер и описывает, как выбираются мишени; она не является руководством по диагностике или лечению.

Evidence & guidelines

Доказательства здесь носят методологический и аналитический характер, а не получены из клинических испытаний. Ключевыми ориентирами являются оценки «драггабельного» генома и количество различных молекулярных мишеней одобренных лекарственных средств, а также ретроспективные анализы того, как валидированные мишени способствовали созданию успешных лекарств.

History

До того как молекулярная биология сделала доступными специфические белки, лекарства часто открывались без определенной мишени. Секвенирование генома человека привело к формальным оценкам того, сколько генных продуктов может быть использовано в качестве мишеней для лекарств, а концепция «драггабельного» генома, предложенная Хопкинсом и Грумом в 2002 году, дала этой области словарь для приоритизации мишеней. Последующие подсчеты мишеней для продаваемых лекарств уточнили понимание того, какая часть этого потенциала была реализована.

Debates

Как лучше всего достичь валидации мишени?

Генетические, химические и фенотипические доказательства имеют свои ограничения, и мишень, валидированная одним методом, может оказаться неэффективной при модуляции лекарственным средством; сила и комбинация доказательств валидации, необходимых до выделения ресурсов, остаются практическим суждением.

Key figures

• Andrew Hopkins
• Colin Groom
• John Overington

Seminal works

• hopkins-groom-2002
• overington-2006

Frequently asked questions

В чем разница между идентификацией мишени и валидацией мишени?

Идентификация — это выбор биологической молекулы для воздействия; валидация — это сбор доказательств того, что модуляция этой молекулы действительно изменяет заболевание так, как это ожидалось.

Что значит, что мишень является «драггабельной»?

«Драггабельная» мишень имеет сайт связывания, способный связывать лекарственно-подобную молекулу с достаточным сродством для получения полезного эффекта; не все белки, релевантные для заболевания, являются «драггабельными» в этом смысле.