Молекулярный докинг и виртуальный скрининг

Молекулярный докинг предсказывает, как малая молекула связывается с мишенью, а виртуальный скрининг применяет этот и связанные методы для ранжирования больших библиотек соединений-кандидатов.

Definition

Вычислительные методы, которые предсказывают связанную конформацию и относительную аффинность лигандов к макромолекулярной мишени и используют эти предсказания для приоритизации молекул-кандидатов.

Scope

Охватывает проблему докинга, заключающуюся в предсказании связывающей позы и аффинности, алгоритмы конформационного поиска, функции оценки и их ограничения, а также виртуальный скрининг библиотек соединений на основе структуры и на основе лиганда. Основное внимание уделяется применению в компьютерном дизайне лекарств.

Core questions

• Как осуществляется поиск и предсказание связывающей позы лиганда в активном центре мишени?
• Как функции оценки оценивают аффинность связывания, и почему они несовершенны?
• Как виртуальный скрининг эффективно отбирает большие библиотеки?
• Когда подходят подходы, основанные на структуре, а когда — на лиганде?

Key theories

Генерация позы и оценка

Докинг декомпозирует предсказание связывания на поиск правдоподобных поз лиганда и их оценку с помощью аппроксимирующей функции, балансирующей точность и скорость, необходимую для скрининга множества молекул.

Виртуальный скрининг-триаж

Компьютерное ранжирование фильтрует большие библиотеки до управляемого набора перспективных кандидатов для экспериментального тестирования, используя докинг на основе структуры или сходство на основе лиганда.

Clinical relevance

Докинг и виртуальный скрининг являются основными инструментами открытия лекарств на основе структуры, помогая идентифицировать и приоритизировать хиты и лид-соединения, а также рационализировать связывание, тем самым фокусируя дорогостоящие экспериментальные кампании.

History

Начиная с программы DOCK Кунца в начале 1980-х годов, докинг развивался параллельно с ростом структурных баз данных и вычислительной мощности; функции оценки и протоколы виртуального скрининга стали центральными в фармацевтических открытиях с 1990-х годов.

Debates

Надежность функций оценки

Функции оценки обменивают физическую строгость на скорость и часто ранжируют активные соединения лишь незначительно лучше, чем случайность, по аффинности, поэтому их предсказательная надежность и лучшие практики валидации остаются предметом дискуссий.

Key figures

• Irwin Kuntz
• Jürgen Bajorath
• Andrew Leach
• Brian Shoichet

Seminal works

• kitchen2004

Frequently asked questions

Гарантирует ли хороший результат докинга сильное связывание?

Нет; функции оценки являются приблизительными и подвержены ложноположительным результатам, поэтому докинг лучше всего использовать для обогащения и приоритизации кандидатов, а не для точного предсказания аффинности без экспериментального подтверждения.

В чем разница между докингом и виртуальным скринингом?

Докинг предсказывает, как один лиганд связывается с мишенью, в то время как виртуальный скрининг применяет докинг или другие модели к большой библиотеке для выбора соединений для тестирования.