Идентификация и моделирование фармакофора

Фармакофор — это абстрактное описание молекулярных характеристик, которые соединение должно иметь в определенном пространственном расположении, чтобы связаться с мишенью и вызвать или блокировать ее биологический ответ. Идентификация и моделирование фармакофора сводят взаимосвязь структура-активность к ее основным взаимодействующим характеристикам, предоставляя шаблон для понимания активности и поиска новых активных молекул.

Definition

Фармакофор — это совокупность стерических и электронных характеристик (таких как доноры и акцепторы водородных связей, заряженные или ионизируемые группы, гидрофобные области и ароматические кольца) и их относительная трехмерная геометрия, необходимая для оптимального взаимодействия молекулы со специфической биологической мишенью и для вызова (или блокирования) ее ответа; фармакофорная модель — это вычислительное представление такого расположения характеристик.

Scope

Статья охватывает определение фармакофора, типы химических характеристик, которые он описывает, методы получения фармакофорных моделей из наборов активных лигандов или из структуры мишени, а также их использование в виртуальном скрининге и дизайне. Это справочный и образовательный материал по концепции моделирования, а не клиническое руководство.

Core questions

• Какие молекулярные характеристики существенны для связывания с данной мишенью и как они расположены в пространстве?
• Как можно вывести фармакофор из набора известных активных соединений, когда структура мишени неизвестна?
• Как можно получить фармакофор непосредственно из связывающего сайта мишени, когда ее структура известна?
• Как фармакофорные модели используются для скрининга и разработки новых активных молекул?

Key concepts

• Фармакофорная характеристика (донор, акцептор, гидрофоб, ароматическая группа, заряд)
• Пространственное расположение характеристик и геометрические ограничения
• Лиганд-ориентированное фармакофорное моделирование
• Структура-ориентированное фармакофорное моделирование
• Гипотеза общих характеристик
• Биоактивная конформация
• Виртуальный скрининг на основе фармакофора
• Исключенные объемы

Mechanisms

Фармакофор абстрагирует специфические нековалентные взаимодействия лиганда с его мишенью — водородные связи, электростатические и гидрофобные контакты, а также ароматические взаимодействия — в набор типизированных характеристик, расположенных в трех измерениях. Когда структура мишени неизвестна, лиганд-ориентированная модель строится путем наложения нескольких активных молекул в их предполагаемых биоактивных конформациях и извлечения общих для них характеристик и геометрии; когда структура мишени доступна, структура-ориентированная модель выводится из химического окружения связывающего сайта, иногда с использованием карт энергетически благоприятных позиций взаимодействия. Области исключенного объема обозначают пространство, занимаемое мишенью, которого лиганд должен избегать. Полученная модель служит запросом: кандидатные молекулы скринируются на предмет тех, которые могут представлять соответствующие характеристики в требуемом расположении, связывая фармакофор с предсказанной активностью.

Clinical relevance

Фармакофорные модели помогают объяснить, почему структурно разнообразные соединения могут обладать одинаковой активностью, и обеспечивают рациональную основу для поиска и разработки новых лигандов для мишени. Содержание является образовательной информацией о методе компьютерного дизайна лекарств; оно описывает, как моделируется молекулярное распознавание, и не является руководством по клиническому применению какого-либо соединения.

Evidence & guidelines

Концепции и методы фармакофора документированы в обзорной литературе по фармакофорному моделированию и его роли в открытии лекарств, а также в стандартных справочниках по медицинской химии, подкрепленных фундаментальными вычислительными работами по картированию благоприятных связывающих взаимодействий. Это методологические принципы дизайна, а не клинические рекомендации.

History

Идея фармакофора — что определенный набор характеристик в определенном расположении лежит в основе активности — имеет давние корни в медицинской химии и стала вычислительной по мере развития молекулярного моделирования. Методы картирования благоприятных взаимодействий мишени, такие как анализ зондов на основе сетки Гудфорда в 1985 году, поддерживали рассуждения, основанные на структуре, в то время как лиганд-ориентированные подходы развивались для вывода общих характеристик из наборов активных веществ. К 2000-м годам фармакофорное моделирование и виртуальный скрининг на основе фармакофора стали устоявшимися инструментами, с обзорами, исследующими их применение и ограничения.

Key figures

• Peter Gund
• Peter Goodford
• Sheng-Yong Yang
• Camille Wermuth

Seminal works

• yang-2010
• goodford-1985

Frequently asked questions

Что такое фармакофор?

Это абстрактная модель химических характеристик — таких как доноры и акцепторы водородных связей, заряженные группы, а также гидрофобные или ароматические области — и их трехмерного расположения, которые необходимы молекуле для связывания с определенной мишенью и для вызова или блокирования ее эффекта. Он отражает суть взаимосвязи структура-активность, а не полную структуру какой-либо одной молекулы.

В чем разница между лиганд-ориентированным и структура-ориентированным фармакофорным моделированием?

Лиганд-ориентированная модель строится путем выравнивания нескольких известных активных молекул и извлечения общих для них характеристик, используется, когда структура мишени неизвестна; структура-ориентированная модель выводится непосредственно из связывающего сайта мишени, используется, когда эта структура доступна.