Ферментативная инактивация и бета-лактамазы

Одной из наиболее клинически значимых стратегий резистентности является разрушение или химическое изменение антибиотика до того, как он сможет подействовать. Бета-лактамазы — ферменты, гидролизующие бета-лактамное кольцо пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов — являются архетипом, но бактерии также продуцируют ферменты, которые модифицируют аминогликозиды и другие препараты, нейтрализуя их без изменения мишени действия препарата.

Definition

Ферментативная инактивация — это резистентность, достигаемая с помощью ферментов, которые химически разрушают или модифицируют антибиотик таким образом, что он больше не может связываться со своей мишенью; бета-лактамазы являются прототипическим примером, гидролизуя бета-лактамное кольцо, общее для пенициллинов, цефалоспоринов, монобактамов и карбапенемов.

Scope

Эта тема охватывает ферментативную резистентность: гидролитическое разрушение бета-лактамов бета-лактамазами, основные схемы классификации этих ферментов и более широкую категорию ферментов, модифицирующих лекарственные средства, таких как ферменты, модифицирующие аминогликозиды. Изменение мишени и эффлюкс рассматриваются в сопутствующей теме. Изложение является механистическим и микробиологическим, а не клиническим, и не включает рекомендаций по дозировке или терапии.

Core questions

• Как ферменты нейтрализуют антибиотик, не изменяя его мишени?
• Какую реакцию катализируют бета-лактамазы и на какие препараты они действуют?
• Как классифицируются бета-лактамазы и почему классификация имеет значение?
• Какие еще классы препаратов инактивируются модифицирующими ферментами?

Key concepts

• Гидролиз бета-лактамаз
• Сериновые против металло-бета-лактамаз
• Молекулярные классы Амблера A-D
• Функциональные группы Буша-Джакоби
• Бета-лактамазы расширенного спектра
• Карбапенемазы
• Ферменты, модифицирующие аминогликозиды
• Ингибиторы бета-лактамаз

Mechanisms

Ферментативная резистентность нейтрализует сам препарат. Бета-лактамазы гидролизуют четырехчленное бета-лактамное кольцо, которое является существенным для активности этих антибиотиков, лишая их способности ингибировать пенициллинсвязывающие белки. Они группируются двумя взаимодополняющими способами: молекулярная схема Амблера по аминокислотной последовательности (классы A, C и D используют серин в активном центре, тогда как класс B — это металлоферменты, требующие цинка) и схема Буша-Джакоби по функциональному субстрату и профилю ингибиторов. Некоторые бета-лактамазы имеют узкий спектр субстратов, тогда как бета-лактамазы расширенного спектра и карбапенемазы гидролизуют более широкий набор бета-лактамов, включая агенты, которые ранее считались стабильными. Другие классы препаратов инактивируются путем модификации, а не расщепления: ферменты, модифицирующие аминогликозиды, добавляют химические группы (путем ацетилирования, фосфорилирования или аденилирования), которые препятствуют связыванию препарата с рибосомой. Ингибиторы бета-лактамаз противодействуют некоторым из этих ферментов, связываясь с ферментом, а не с бактериальной мишенью (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010).

Clinical relevance

Тип бета-лактамазы в значительной степени определяет, каким бета-лактамам организм может противостоять, а распространение бета-лактамаз расширенного спектра и карбапенемаз является центральным для понимания полирезистентных грамотрицательных инфекций; классификация является справочной информацией для интерпретации фенотипов резистентности. Эта статья описывает энзимологию и не содержит рекомендаций по лечению, выбору агентов или дозировке.

Epidemiology

Бета-лактамазы многочисленны и широко распространены, описаны тысячи вариантов, и многие из них переносятся на мобильных генетических элементах, что способствует глобальному распространению. Бета-лактамазы расширенного спектра и карбапенемазы распространились по всему миру среди Enterobacterales и других грамотрицательных бактерий, в то время как ферменты, модифицирующие аминогликозиды, также широко распространены (Bush & Jacoby, 2010; Munita & Arias, 2016).

Evidence & guidelines

Классификация и механистические описания здесь следуют широко цитируемым обзорам бета-лактамаз и модифицирующих ферментов (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010). Статья носит образовательный характер и не содержит клинических рекомендаций.

History

Фермент, разрушающий пенициллин, был описан у бактерий до того, как пенициллин получил широкое клиническое применение, и по мере внедрения новых бета-лактамов бактерии отвечали расширяющимся разнообразием бета-лактамаз. Молекулярная классификация Амблера и функциональная схема Буша-Джакоби предоставили взаимодополняющие рамки для организации этих ферментов, а последующее появление бета-лактамаз расширенного спектра и карбапенемаз ознаменовало последовательные волны резистентности к более широкому спектру бета-лактамов (Bush & Jacoby, 2010; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Karen Bush
• George A. Jacoby
• Richard P. Ambler
• Marcelo E. Tolmasky

Seminal works

• bush-jacoby-2010
• bush-bradford-2016
• ramirez-tolmasky-2010

Frequently asked questions

Что делают бета-лактамазы?

Они гидролизуют бета-лактамное кольцо пенициллинов, цефалоспоринов и родственных антибиотиков, разрушая структуру, необходимую препарату для ингибирования синтеза бактериальной клеточной стенки.

Как классифицируются бета-лактамазы?

По двум взаимодополняющим схемам: молекулярные классы Амблера A-D, основанные на последовательности белка (сериновые против металлоферментов), и функциональные группы Буша-Джакоби, основанные на профилях субстратов и ингибиторов.