Модификация мишени и механизмы эффлюкса

Две повторяющиеся стратегии резистентности не разрушают антибиотик, но нейтрализуют его действие внутри клетки: изменение или защита молекулы, на которую действует препарат, так что он больше не связывается с ней, и активное выкачивание препарата до того, как он сможет подействовать. Модификация мишени и эффлюкс вместе объясняют резистентность ко многим классам антибиотиков и часто лежат в основе множественной лекарственной устойчивости.

Definition

Модификация мишени — это любое изменение, которое снижает аффинность препарата к его сайту связывания, включая мутацию, химическую модификацию, такую как метилирование, защиту специализированным белком или замену мишени на резистентный вариант, в то время как эффлюкс — это активный транспорт препарата из клетки мембранными насосами; оба механизма снижают эффективную концентрацию препарата в месте его действия.

Scope

Эта тема охватывает резистентность, достигаемую путем изменения мишени препарата — посредством мутации, ферментативной модификации, защиты мишени или замены мишени — и путем активного эффлюкса через мембранные транспортные системы, а также снижения поглощения. Ферментативная инактивация самого препарата рассматривается в сопутствующей теме. Рассмотрение является механистическим и микробиологическим, а не клиническим.

Core questions

• Как изменение или защита мишени препарата обеспечивает резистентность, не разрушая препарат?
• Какие молекулярные формы может принимать модификация мишени?
• Как эффлюксные насосы снижают внутриклеточную концентрацию препарата?
• Почему эффлюксные системы часто вызывают резистентность к нескольким классам препаратов одновременно?

Key concepts

• Мутация сайта-мишени
• Ферментативная модификация мишени (например, метилирование)
• Белки-протекторы мишени
• Замена и обход мишени
• Эффлюксные насосы
• Мультилекарственные эффлюксные системы
• Сниженная проницаемость

Mechanisms

Резистентность, основанная на изменении мишени, работает за счет снижения аффинности препарата к месту его действия. Это может происходить посредством мутации гена, кодирующего мишень, посредством ферментативной модификации мишени, такой как метилирование рибосомальной РНК, посредством белка-протектора мишени, который связывается с мишенью и вытесняет или экранирует ее от препарата, или посредством приобретения альтернативной, нечувствительной к препарату версии мишени, которая обходит чувствительную. Эффлюкс работает по-другому: мембранные транспортные белки активно выводят антибиотик из цитоплазмы или периплазмы, поддерживая его внутриклеточную концентрацию ниже ингибирующего уровня. Некоторые эффлюксные насосы обладают узкой специфичностью, но мультилекарственные насосы с широким субстратным спектром могут выводить несколько несвязанных классов препаратов, и эффлюкс часто действует вместе со сниженной проницаемостью внешней мембраны для ограничения накопления препарата (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007).

Clinical relevance

Модификация мишени и эффлюкс объясняют фенотипы резистентности, которые не устраняются ингибиторами бета-лактамаз и часто охватывают несколько классов препаратов, что является базовым знанием для интерпретации паттернов резистентности и перекрестной резистентности. Данная статья описывает эти молекулярные механизмы и не содержит рекомендаций по дозированию или лечению.

Epidemiology

Эффлюксные системы и модифицируемые мишени широко распространены среди бактериальных видов, и как внутренние, так и приобретенные формы способствуют резистентности во всем мире. Эффлюксные системы широкой специфичности и гены защиты мишени обнаруживаются как в экологических, так и в клинических изолятах, способствуя повторяющемуся, межвидовому появлению фенотипов множественной лекарственной устойчивости (Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015).

Evidence & guidelines

Механистические описания здесь объединены из широко цитируемых обзоров молекулярной резистентности (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007). Статья носит образовательный характер и не содержит клинических рекомендаций.

History

Активный эффлюкс как механизм резистентности был установлен, когда резистентность к тетрациклину была связана с энергозависимым экспортным белком, а последующая работа выявила мультилекарственные эффлюксные системы с широким субстратным спектром. Параллельно рибосомальные и другие модификации мишеней, а также белки-протекторы мишеней были охарактеризованы как отдельные пути к резистентности, что закрепило изменение мишени и эффлюкс в качестве основных категорий наряду с ферментативной инактивацией (Alekshun & Levy, 2007; Blair et al., 2015).

Key figures

• Laura J. V. Piddock
• Stuart B. Levy
• Cesar A. Arias
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• munita-arias-2016

Frequently asked questions

Как модификация мишени вызывает резистентность, если препарат все еще присутствует?

Путем изменения молекулы, с которой должен связываться препарат — посредством мутации, химической модификации, защиты или замены — так что аффинность препарата снижается, и он больше не может эффективно ингибировать свою мишень.

Почему эффлюксные насосы часто вызывают резистентность ко многим препаратам одновременно?

Некоторые эффлюксные насосы обладают широкой субстратной специфичностью и могут выводить несколько структурно неродственных антибиотиков, поэтому одна насосная система может снижать внутриклеточные уровни нескольких классов препаратов.