Каскады митоген-активируемых протеинкиназ (MAP-киназ)

Каскады митоген-активируемых протеинкиназ (MAP-киназ) представляют собой консервативные трехуровневые киназные модули, которые передают сигналы от рецепторов клеточной поверхности к ядру и другим мишеням, контролируя такие реакции, как пролиферация, дифференцировка и адаптация к стрессу. В каждом модуле вышестоящая киназа активирует вторую киназу, которая, в свою очередь, активирует терминальную MAP-киназу.

Definition

Каскад MAP-киназ — это последовательный сигнальный модуль, в котором MAP-киназа киназа киназа (MAPKKK) фосфорилирует и активирует MAP-киназу киназу (MAPKK), которая, в свою очередь, фосфорилирует и активирует MAP-киназу (MAPK) как по остатку треонина, так и по остатку тирозина, тем самым передавая и усиливая вышестоящий сигнал.

Scope

Тема охватывает архитектуру трехуровневого киназного модуля, его основные ветви (такие как пути ERK, JNK и p38), механизмы его активации вышестоящими сигналами, включая рецепторные тирозинкиназы и Ras, а также контролируемые им процессы. Она рассматривается как биохимический и молекулярный предмет в рамках механизмов передачи сигналов.

Core questions

• Как трехуровневая киназная передача усиливает и формирует входящий сигнал?
• Как различные ветви MAP-киназ генерируют различные клеточные исходы?
• Как каскад активируется вышестоящими рецепторами и малыми ГТФазами?

Key concepts

• Трехкиназный модуль (MAPKKK-MAPKK-MAPK)
• Путь ERK
• Стресс-активируемые пути JNK и p38
• Ras и Raf
• Двойное фосфорилирование по треонину/тирозину
• Белки-скаффолды
• Усиление и специфичность сигнала

Mechanisms

Активация вышестоящего сигнала, классически рецепторной тирозинкиназы, действующей через малую ГТФазу Ras, рекрутирует и активирует MAP-киназу киназу киназу, такую как Raf. Эта киназа фосфорилирует MAP-киназу киназу (например, MEK), которая затем активирует терминальную MAP-киназу (например, ERK), фосфорилируя ее как по треонину, так и по тирозину в пределах ее активационной петли. Активированная MAP-киназа фосфорилирует многочисленные цитоплазматические и ядерные субстраты, включая факторы транскрипции, изменяя экспрессию генов. Модуль консервативен от дрожжей до человека и существует в параллельных ветвях, причем путь ERK обычно реагирует на факторы роста, а пути JNK и p38 — на стрессовые и воспалительные сигналы. Белки-скаффолды могут организовывать три киназы, повышая скорость и специфичность передачи сигналов, в то время как фосфатазы обращают активирующие фосфорилирования, чтобы завершить ответ.

Clinical relevance

Поскольку пути MAP-киназ контролируют рост и выживание, такие компоненты, как Ras, Raf и MEK, часто изменяются при раке и являются мишенями одобренных ингибиторов. Данная статья описывает механизмы пути на справочном уровне и не является основанием для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Evidence & guidelines

Знания об этих каскадах получены из биохимических, генетических и структурных исследований, а также из авторитетных обзоров и учебников, а не из клинических рекомендаций.

History

Модуль MAP-киназ был определен благодаря конвергенции работ по киназам, стимулируемым факторами роста в клетках млекопитающих, и по передаче сигналов феромонов спаривания у дрожжей, что выявило одну и ту же консервативную трехуровневую архитектуру у эукариот. Связывание каскада с ГТФазой Ras и с рецепторными тирозинкиназами установило его как центральный проводник митогенных сигналов, а последующее признание его роли в раке сделало его компоненты важными мишенями для лекарств.

Key figures

• Gary Johnson
• Melanie Cobb
• Edwin Krebs
• Channing Der
• Joseph Schlessinger

Seminal works

• widmann-1999
• roberts-2007
• lemmon-2010

Frequently asked questions

Почему путь MAP-киназ построен как три киназы последовательно?

Последовательное расположение усиливает сигнал на каждом этапе и обеспечивает жесткий, переключаемый контроль и точки для регуляции, так что умеренный вышестоящий стимул может вызвать сильный и хорошо контролируемый ответ.

Все ли пути MAP-киназ одинаковы?

Нет; клетки содержат параллельные модули, такие как пути ERK, JNK и p38, которые имеют трехуровневую структуру, но реагируют на различные входные сигналы и контролируют различные исходы, причем ERK обычно управляет сигналами роста, а JNK и p38 реагируют на стресс.