Передача сигналов рецепторными тирозинкиназами

Рецепторные тирозинкиназы передают сигналы от факторов роста и других лигандов путем димеризации и самофосфорилирования, создавая стыковочные сайты для внутриклеточных сигнальных белков.

Definition

Передача сигналов рецепторными тирозинкиназами — это процесс, при котором активированный лигандом рецептор димеризуется и фосфорилирует остатки тирозина, генерируя сайты связывания, которые инициируют образование внутриклеточных сигнальных комплексов.

Scope

Эта тема охватывает структуру и активацию рецепторных тирозинкиназ посредством лиганд-индуцированной димеризации и транс-аутофосфорилирования, привлечение адаптерных и эффекторных белков через фосфотирозин-связывающие домены, а также нижестоящие пути, такие как каскад Ras–MAP-киназы.

Core questions

• Как связывание лиганда активирует рецепторную тирозинкиназу?
• Почему аутофосфорилирование является центральным для создания нижестоящих сигналов?
• Как адаптерные белки связывают рецептор с путем Ras–MAP-киназы?
• Как этот сигнал усиливается и прекращается?

Key theories

Активация димеризацией и аутофосфорилированием

Связывание лиганда сближает две молекулы рецептора, так что их киназные домены фосфорилируют друг друга по тирозинам, создавая фосфотирозиновые стыковочные сайты, которые рекрутируют и активируют нижестоящие сигнальные белки.

Mechanisms

Лиганд, такой как фактор роста, связывается с внеклеточным доменом и способствует димеризации рецептора, сближая цитоплазматические киназные домены так, что они транс-аутофосфорилируются. Образующиеся фосфотирозины распознаются SH2- и PTB-доменами адаптеров и ферментов; адаптеры, такие как Grb2, рекрутируют факторы обмена гуаниновых нуклеотидов, которые активируют малую ГТФазу Ras, что инициирует каскад MAP-киназы и другие ветви. Фосфатазы, гидролиз ГТФ и интернализация рецептора завершают сигнал.

Clinical relevance

Эти рецепторы регулируют рост, дифференцировку и выживание клеток и служат примером того, как обратимое фосфорилирование формирует сигнальные комплексы, что делает их фундаментальной моделью в клеточной биологии. Представленное здесь описание является дескриптивным и не предписывающим.

History

Открытие фосфорилирования тирозина Хантером и идентификация модульных доменов взаимодействия Поусоном, наряду с работой Шлессингера по димеризации рецепторов, установили, как рецепторные тирозинкиназы собирают и распространяют сигналы.

Key figures

• Joseph Schlessinger
• Tony Hunter
• Tony Pawson

Seminal works

• schlessinger2000
• alberts2014

Frequently asked questions

Почему рецепторным тирозинкиназам необходимо димеризоваться?

Соединение двух рецепторов позволяет их киназным доменам фосфорилировать друг друга, что является этапом, который активирует рецептор и создает стыковочные сайты для нижестоящих сигнальных белков.

Что такое путь Ras–MAP-киназы?

Это нижестоящий каскад, в котором активированный рецептор приводит к активации малой ГТФазы Ras, которая запускает цепь протеинкиназ, в конечном итоге изменяющих экспрессию генов и поведение клеток.