Мутации с потерей функции

Мутация с потерей функции снижает или полностью устраняет активность генного продукта. Это наиболее распространённый механизм моногенных заболеваний, который обычно действует рецессивно, поскольку одной нормальной аллели часто достаточно для поддержания функции, но может действовать доминантно, когда половины нормальной дозы самой по себе недостаточно.

Definition

Мутация с потерей функции — это вариант, который снижает или устраняет нормальную активность генного продукта, варьируя от частичного снижения (гипоморф) до полного отсутствия (аморф), и чаще всего приводит к заболеванию, когда затронуты обе аллели.

Scope

Статья охватывает значение потери функции на молекулярном уровне, спектр от частичной (гипоморфной) до полной (аморфной/нулевой) потери, причины, по которым такие варианты обычно рецессивны, и особый случай гаплонедостаточности, который делает некоторые из них доминантными. Это концептуальная тема в рамках моногенных заболеваний и не является клиническим руководством.

Core questions

• Что означает, когда мутация вызывает потерю функции?
• Почему большинство мутаций с потерей функции рецессивны?
• Когда потеря одной аллели вызывает заболевание (гаплонедостаточность)?
• Чем частичная потеря (гипоморф) отличается от полного отсутствия функции (нуль)?

Key concepts

• Аморф (нулевая аллель) против гипоморфа (частичная потеря)
• Рецессивное наследование и одна достаточная аллель
• Гаплонедостаточность
• Нонсенс-опосредованный распад укорачивающих вариантов
• Компаунд-гетерозиготность

Key theories

Рецессивность аллелей с потерей функции и гаплонедостаточность

Описание доминантности Уилки объясняет, что аллели с потерей функции обычно рецессивны, поскольку одной функциональной аллели достаточно, но становятся доминантными из-за гаплонедостаточности, когда сниженная доза гена от одной работающей аллели не может удовлетворить функциональные потребности.

Mechanisms

Потеря функции может возникать из-за вариантов, которые укорачивают белок, нарушают сплайсинг, подавляют экспрессию или ухудшают сворачивание или катализ. По терминологии Мюллера, полное отсутствие функции — это аморф, а частичное снижение — гипоморф. Такие аллели обычно рецессивны, поскольку одна функциональная аллель может обеспечить достаточное количество продукта; заболевание тогда требует, чтобы обе аллели были затронуты, либо гомозиготно по одному варианту, либо компаунд-гетерозиготно по двум. Когда количества, производимого одной функциональной аллелью, недостаточно, ген является гаплонедостаточным, и одна аллель с потерей функции вызывает доминантный фенотип, как это обсуждается Уилки среди основ доминантности. Муковисцидоз иллюстрирует рецессивное расстройство с потерей функции, при этом ген CFTR был идентифицирован Риорданом и коллегами.

Clinical relevance

Классификация варианта как потери функции имеет центральное значение для интерпретации его вероятных последствий и характера наследования в генетической курации и исследованиях. Эта концепция объясняет, почему у двух носителей может быть больной ребёнок и почему некоторые гены вызывают заболевание при наличии одной повреждённой аллели. Это описательная информация и не является основой для индивидуальной диагностики или лечения.

History

Классы мутаций Германа Мюллера 1932 года назвали аморф (полная потеря) и гипоморф (частичная потеря), дав потере функции её классический словарь. Эра молекулярного клонирования подтвердила механизмы потери функции при таких названных расстройствах, как муковисцидоз в 1989 году, а синтез Уилки 1994 года прояснил, когда потеря функции является рецессивной и когда гаплонедостаточность делает её доминантной.

Key figures

• Andrew Wilkie
• Hermann J. Muller
• Lap-Chee Tsui
• John Riordan

Seminal works

• wilkie-1994
• riordan-1989

Frequently asked questions

Почему мутации с потерей функции обычно рецессивны?

Для многих генов одна работающая аллель производит достаточно продукта для поддержания функционирования клетки, поэтому заболевание проявляется только тогда, когда обе аллели повреждены.

Что такое гаплонедостаточность?

Это ситуация, когда одна работающая аллель не производит достаточно продукта, поэтому потеря функции другой аллели достаточна для возникновения доминантного фенотипа.