Доминантно-негативные мутации

Доминантно-негативная мутация приводит к образованию измененного генного продукта, который препятствует функции нормального продукта, производимого другим аллелем, так что наличие одной мутантной копии нарушает работу клетки, даже если присутствует нормальная копия. Это одна из основных причин, по которой вариант с потерей качества может проявляться доминантно, а не рецессивно.

Definition

Доминантно-негативная мутация — это вариант, продукт которого антагонизирует или инактивирует продукт нормального аллеля, приводя к фенотипу у гетерозиготы, который более выражен, чем простая потеря функции одного аллеля.

Scope

В данной статье объясняется механизм, посредством которого дефектный продукт «отравляет» активность продукта дикого типа, молекулярные условия, в которых это происходит (в частности, мультимерные белки), и чем доминантно-негативный эффект отличается от простой потери функции и от гаплонедостаточности. Это концептуальная статья в рамках моногенных заболеваний и не является клиническим руководством.

Core questions

• Как один мутантный аллель может нарушать функцию, когда нормальный аллель все еще присутствует?
• Почему мультимерные белки особенно подвержены доминантно-негативным эффектам?
• Чем доминантно-негативный эффект отличается от гаплонедостаточности?

Key concepts

• Эффект «отравляющего белка»
• Мультимерные (олигомерные) белковые комплексы
• Вмешательство аллеля дикого типа
• Антиморф (классы мутаций Мюллера)
• Контраст с гаплонедостаточностью

Key theories

Доминантно-негативная (антиморфная) инактивация

Херсковиц предположил, что мутантная субъединица, включенная в комплекс с нормальными субъединицами, может нарушить сборку, так что один мутантный аллель инактивирует функцию гена, несмотря на присутствие аллеля дикого типа.

Молекулярная основа доминантности

Уилки разделил доминантные механизмы заболевания на уменьшение дозы гена (гаплонедостаточность), доминантно-негативное вмешательство и усиление функции, предоставив основу для прогнозирования того, когда аллель с потерей качества действует доминантно.

Mechanisms

Когда белок собирается в комплекс из нескольких субъединиц, мутантная субъединица, которая сохраняет способность присоединяться к комплексу, но не может выполнять функцию, может встраиваться наряду с нормальными субъединицами и инактивировать собранную единицу. Херсковиц описал это как функциональную инактивацию доминантно-негативным аллелем и отметил его полезность как экспериментального инструмента, а также как механизма заболевания. Уилки отнес его к молекулярным основам доминантности, отличая от гаплонедостаточности (когда уменьшение нормального продукта вдвое само по себе недостаточно) и от усиления функции. В классической терминологии Мюллера такие аллели являются антиморфными, действующими против продукта нормального аллеля.

Clinical relevance

Распознавание доминантно-негативного механизма помогает объяснить, почему некоторые гетерозиготные мутации вызывают заболевание, в то время как полная потеря одного аллеля того же гена может не приводить к этому, и это влияет на интерпретацию эффектов вариантов в исследованиях и курировании. Это описательная информация о механизме заболевания и не является основанием для диагностики или лечения какого-либо конкретного человека.

History

Классификация мутаций Германа Мюллера 1932 года ввела антиморф как аллель, действующий против дикого типа, предвосхищая идею доминантно-негативного эффекта. Херсковиц кристаллизовал эту концепцию в 1987 году, описав, как доминантно-негативные аллели инактивируют функцию гена и могут быть использованы экспериментально, а обзор Уилки 1994 года затем интегрировал ее в общее объяснение того, почему мутации являются доминантными или рецессивными.

Key figures

• Ira Herskowitz
• Andrew Wilkie
• Hermann J. Muller

Seminal works

• herskowitz-1987
• wilkie-1994

Frequently asked questions

Чем доминантно-негативная мутация отличается от мутации с потерей функции?

Простой вариант с потерей функции просто устраняет активность этого аллеля; доминантно-негативный вариант производит продукт, который активно препятствует продукту нормального аллеля, поэтому гетерозиготный эффект больше, чем просто потеря одного аллеля.

Почему белки, работающие в составе комплексов, более подвержены влиянию?

Если субъединицы собираются вместе, одна мутантная субъединица может быть встроена в комплекс и испортить его, так что даже смесь нормальных и мутантных субъединиц в соотношении 50:50 оставляет мало полностью функциональных комплексов.