Аллельная гетерогенность при генетических заболеваниях

Аллельная гетерогенность — это ситуация, при которой множество различных мутаций в одном и том же гене могут вызывать одно и то же (или родственное) заболевание. Это означает, что один ген, ответственный за заболевание, может нести сотни или тысячи различных патогенных вариантов у пораженных индивидуумов.

Definition

Аллельная гетерогенность — это наличие множества различных болезнетворных аллелей в одном локусе, при котором разные пораженные индивидуумы могут нести разные мутации в одном и том же гене, но проявлять одно и то же заболевание.

Scope

Данная статья различает аллельную гетерогенность (различные мутации в одном гене) и локусную гетерогенность (мутации в разных генах, вызывающие одно заболевание), объясняет причины ее возникновения и отмечает ее последствия для тестирования и для взаимосвязей генотип-фенотип. Это концептуальная тема в рамках моногенных заболеваний и не является клиническим руководством.

Core questions

• Как множество различных мутаций в одном гене могут вызывать одно и то же заболевание?
• Чем аллельная гетерогенность отличается от локусной гетерогенности?
• Что подразумевает аллельная гетерогенность для стратегии генетического тестирования?
• Как она усложняет корреляцию генотип-фенотип?

Key concepts

• Множественные патогенные аллели в одном локусе
• Распространенные и уникальные (редкие) варианты
• Компаундная гетерозиготность
• Отличие от локусной гетерогенности
• Последствия для методов обнаружения вариантов

Mechanisms

Поскольку множество различных изменений последовательности в гене могут нарушать его продукт, один ген, ответственный за заболевание, обычно накапливает широкий спектр патогенных аллелей в популяции, некоторые из которых распространены, а многие редки или являются уникальными для отдельных семей. Генетический анализ муковисцидоза, проведенный Керемом и его коллегами, показал один частый аллель CFTR наряду с доказательствами дополнительных вариантов, став стандартной иллюстрацией аллельной гетерогенности. Функциональный класс каждого аллеля (потеря функции, доминантно-негативный, усиление функции), как это сформулировано Уилки, помогает объяснить, почему разные аллели в одном и том же гене могут приводить к схожему фенотипу или, наоборот, вызывать различные фенотипы. Аллельная гетерогенность также объясняет компаундную гетерозиготность, при которой пораженный индивидуум несет два разных мутантных аллеля одного и того же гена.

Clinical relevance

Аллельная гетерогенность объясняет, почему комплексное тестирование гена, ответственного за заболевание, часто требует секвенирования всего гена, а не проверки одного варианта, и почему интерпретация вариантов должна учитывать множество возможных изменений. Она описана здесь для объяснения сложности генов, вызывающих заболевания, и не является основанием для выбора тестов или ведения какого-либо конкретного индивидуума.

History

По мере секвенирования генов, ответственных за заболевания, начиная с конца 1980-х годов, стало ясно, что большинство из них несут множество различных патогенных вариантов, а не одну повторяющуюся мутацию. Муковисцидоз был ранним и влиятельным примером, а каталогизация аллельных вариантов в таких ресурсах, как OMIM и локус-специфические базы данных, утвердила аллельную гетерогенность как обычную особенность моногенных заболеваний.

Key figures

• Lap-Chee Tsui
• Batsheva Kerem
• Victor McKusick
• Andrew Wilkie

Seminal works

• kerem-1989
• wilkie-1994

Frequently asked questions

В чем разница между аллельной и локусной гетерогенностью?

Аллельная гетерогенность означает, что разные мутации в одном и том же гене вызывают заболевание; локусная гетерогенность означает, что мутации в разных генах вызывают одно и то же клиническое расстройство.

Почему аллельная гетерогенность важна для генетического тестирования?

Если ген может нести множество различных патогенных вариантов, поиск одной конкретной мутации может не выявить причину, поэтому часто необходимо исследовать весь ген.