Продвинутые темы медицинской химии
Продвинутые темы медицинской химии охватывают проблемы, возникающие после того, как химический ряд показал желаемую активность в отношении своей мишени, и работа переходит к созданию молекулы, которая фактически может стать пригодным лекарством. Эта область объединяет вопросы разрабатываемости оптимизации лидера: улучшение абсорбции и доставки соединения, продолжительность его метаболизма, его селективность в отношении протеома, возможность маскировки и демаскировки его активности с помощью пролекарств, а также защита полученного изобретения.
Definition
Продвинутые темы медицинской химии — это совокупность дисциплин по оптимизации лидера и разрабатываемости, которые превращают биологически активное соединение в кандидата с приемлемой абсорбцией, распределением, метаболизмом, селективностью, возможностью доставки и защищаемой новизной.
Scope
Эта область знакомит читателей с пятью взаимосвязанными темами: дизайн и активация пролекарств, подходы к разработке и доставке лекарств, метаболическая стабильность и оптимизация, нецелевые эффекты и полифармакология, а также патентная стратегия и интеллектуальная собственность. Она рассматривает их как справочно-образовательные предметы в рамках медицинской химии и фармацевтических наук; это не клиническое руководство и не содержит рекомендаций по дозировке или лечению.
Sub-topics
Core questions
- После того как соединение становится эффективным, какие еще свойства необходимо оптимизировать, прежде чем оно сможет стать лекарством?
- Как доставка, метаболизм и селективность соотносятся с эффективностью во время оптимизации лидера?
- Как полученные молекулы и методы защищаются как интеллектуальная собственность?
Key concepts
- Оптимизация лидера
- Разрабатываемость и лекарственно-подобные свойства
- Абсорбция, распределение, метаболизм, выведение (ADME)
- Стратегия пролекарств и биоактивации
- Селективность и нецелевая активность
- Неудачи и продуктивность НИОКР
- Патенты на состав вещества и метод
Mechanisms
Медицинская химия оптимизирует несколько свойств одновременно. Мощное соединение итеративно модифицируется таким образом, чтобы оно абсорбировалось и доставлялось к месту своего действия, выдерживало метаболизм первого прохождения и системный метаболизм достаточно долго, чтобы действовать, и взаимодействовало с предполагаемой мишенью без чрезмерной активности в отношении несвязанных белков. Если физико-химические ограничения препятствуют доставке, пролекарство может маскировать проблемную группу до тех пор, пока она не будет демаскирована in vivo. На протяжении всего процесса выбор взаимодействует: улучшение метаболической стабильности или растворимости может изменить селективность или патентоспособность. Исторически большая доля клинических неудач была связана с плохой фармакокинетикой и токсичностью, поэтому эти темы разрабатываемости стали центральными в современной разработке лекарств.
Clinical relevance
Эти темы объясняют, почему два соединения с аналогичной эффективностью в отношении мишени могут сильно различаться как лекарства, и они лежат в основе оценки того, как разрабатываются и характеризуются лекарства. Они являются справочным материалом для понимания процесса открытия и разработки и не являются основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.
Evidence & guidelines
Представленная здесь концепция основана на обзорной литературе по медицинской химии и открытию лекарств, а не на клинических рекомендациях. Анализы неудач (Kola & Landis, 2004), продуктивности НИОКР (Paul et al., 2010) и концепций лекарственно-подобных свойств (Leeson & Springthorpe, 2007) документируют, почему оптимизация разрабатываемости является приоритетной; записи на уровне тем ссылаются на более конкретные первичные и обзорные источники.
History
Медицинская химия долгое время сосредоточивалась на повышении эффективности, но накапливающиеся данные о том, что многие кандидаты терпели неудачу в разработке по фармакокинетическим причинам, причинам, связанным с составом, или причинам безопасности, сместили внимание на разрабатываемость. К 2000-м годам анализы высокой частоты неудач и стагнации продуктивности переосмыслили оптимизацию лидера как многофакторную проблему, и такие темы, как оптимизация ADME, дизайн пролекарств, профилирование селективности и стратегия интеллектуальной собственности, стали стандартными частями этой области.
Debates
- Насколько правила лекарственно-подобных свойств должны ограничивать химию?
- Основанные на свойствах рекомендации помогают избежать молекул с плохой разрабатываемостью, но критики утверждают, что жесткие пороговые значения могут исключать допустимых кандидатов; баланс между оптимизацией, основанной на правилах, и индивидуальной оценкой оспаривается.
Key figures
- Jarkko Rautio
- Paul Leeson
- Ismail Kola
- Steven Paul
Related topics
Seminal works
- kola-2004
- leeson-2007
- paul-2010
Frequently asked questions
- Что делает тему в медицинской химии продвинутой?
- Эти темы выходят за рамки достижения целевой эффективности, чтобы рассмотреть свойства разрабатываемости (доставка, метаболизм, селективность, защищаемость), которые определяют, может ли активное соединение стать пригодным, защищаемым лекарством.
- Является ли эта область клиническим руководством?
- Нет. Это справочно-образовательный материал о том, как открываются и оптимизируются лекарства, без рекомендаций по дозировке или лечению.