Варианты неопределенного значения

Вариант неопределенного значения (VUS) — это изменение ДНК, для которого имеющихся данных недостаточно, чтобы отнести его к патогенным или безвредным. Это средний уровень стандартной пятиуровневой классификации, и он представляет собой не вывод о риске для пациента, а утверждение об ограничениях текущих знаний. Классификации VUS распространены и могут быть переклассифицированы по мере накопления данных.

Definition

Вариант неопределенного значения — это вариант последовательности, накопленных данных о котором недостаточно для классификации его как патогенного или доброкачественного, что помещает его в центральный уровень стандартизированной системы классификации до получения дополнительных данных.

Scope

Эта тема объясняет, почему существует неопределенная категория, что отличает ее от патогенных и доброкачественных вариантов, как варианты переклассифицируются со временем, и какие проблемы создают результаты VUS для консультирования и лабораторной отчетности. Она затрагивает проблемы интерпретации и передачи информации о неопределенности, а не предлагает правила для клинических действий в отношении VUS.

Core questions

• Почему существует неопределенная категория между доброкачественным и патогенным?
• Какие виды доказательств выводят вариант из неопределенного уровня?
• Как и когда переклассифицируются VUS?
• Почему результаты VUS трудно донести?

Key concepts

• Неопределенный уровень классификации
• Недостаточные или противоречивые доказательства
• Переклассификация со временем
• Вероятность патогенности
• Сообщение о неопределенности
• Невозможность принятия клинических мер в отношении VUS

Mechanisms

Вариант классифицируется как неопределенный, когда взвешенные данные не достигают порога ни для (вероятно) патогенного, ни для (вероятно) доброкачественного, или когда данные внутренне противоречивы (Richards et et al., 2015). Согласно байесовской переформулировке критериев, неопределенный уровень соответствует диапазону промежуточной апостериорной вероятности патогенности, а не дискретному биологическому состоянию (Tavtigian et al., 2018). Поскольку классификация отражает текущие данные, накопление данных, таких как новая информация о частоте в популяции, функциональные исследования, дополнительные затронутые семьи или общие интерпретации между лабораториями, может переместить вариант в доброкачественный или патогенный уровни; варианты числа копий аналогичным образом подвержены неопределенным классификациям в соответствии с их собственным стандартом (Riggs et al., 2020).

Clinical relevance

VUS, по определению, не является клинически значимым, и понимание этого необходимо для оценки и сообщения генетических результатов без их преувеличения или преуменьшения. Тема описывает, что означает неопределенная классификация и как она может меняться; это справочная информация, которая не регулирует клиническое ведение какого-либо конкретного варианта.

Epidemiology

Неопределенные классификации часто встречаются в клиническом секвенировании, особенно для широких тестов и для генов или популяций с ограниченными референсными данными; их частота имеет тенденцию снижаться со временем для данного гена по мере накопления общих данных и переклассификации вариантов (Richards et al., 2015).

History

Явная неопределенная категория была формализована как средняя из пятиуровневой схемы ACMG/AMP, предоставляя лабораториям определенный способ сообщать о вариантах, которые не могли быть разрешены имеющимися данными (Richards et al., 2015). Последующее байесовское моделирование уточнило, что этот уровень представляет собой промежуточную вероятность, а не фиксированное состояние, и что пороги, а не биология, отделяют его от соседних уровней (Tavtigian et al., 2018).

Debates

Как следует ограничивать неопределенный диапазон?

Установка порогов вероятности, которые отделяют неопределенный от вероятно доброкачественного и вероятно патогенного, влияет на количество вариантов, называемых неопределенными, и количественное моделирование использовалось для обоснования более последовательных границ.

Key figures

• Sue Richards
• Heidi Rehm
• Sean Tavtigian

Seminal works

• richards-2015
• tavtigian-2018

Frequently asked questions

Означает ли вариант неопределенного значения, что у человека есть заболевание?

Нет. Это означает, что имеющихся данных в настоящее время недостаточно, чтобы сказать, является ли вариант вредным или безвредным. Это утверждение об ограничениях знаний, а не установленный вывод о риске.

Может ли VUS изменить классификацию позже?

Да. По мере накопления новых данных, таких как популяционные данные, функциональные исследования или общие лабораторные интерпретации, вариант может быть переклассифицирован в сторону доброкачественного или патогенного.