Препараты, модифицирующие хроматин, и ингибиторы HDAC

Поскольку эпигенетические метки записываются и стираются ферментами, они могут быть мишенью для лекарственных препаратов. Агенты, модифицирующие хроматин — наиболее заметными из которых являются ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) и ингибиторы ДНК-метилтрансферазы — направлены на обращение аномального сайленсинга генов при раке путем изменения хроматина и ландшафта метилирования. Эта тема объясняет, как эти агенты действуют на эпигенетический аппарат, а не на последовательность ДНК.

Definition

Препараты, модифицирующие хроматин, — это агенты, которые изменяют эпигенетическое состояние генома путем ингибирования ферментов, поддерживающих репрессивный хроматин или метилирование ДНК; ингибиторы HDAC являются основным классом, блокирующим гистондеацетилазы, способствуя ацетилированию гистонов и более открытому, транскрипционно-пермиссивному состоянию хроматина.

Scope

Статья охватывает обоснование эпигенетической терапии, два основных класса препаратов (ингибиторы HDAC и ингибиторы ДНК-метилтрансферазы), их механизм реактивации сайленсированных генов и концепцию фармакологического обращения эпигенетических состояний. Это образовательный справочник по механизму действия, а не руководство по назначению или лечению; дозировка не приводится.

Core questions

• Почему обратимость эпигенетических меток делает их пригодными для лекарственной терапии?
• Как ингибиторы HDAC реактивируют сайленсированные гены?
• Чем ингибиторы ДНК-метилтрансферазы отличаются от ингибиторов HDAC?
• Почему эти два класса могут быть объединены?

Key concepts

• Эпигенетическая терапия
• Ингибирование гистондеацетилазы (HDAC)
• Ацетилирование гистонов и открытый хроматин
• Ингибиторы ДНК-метилтрансферазы
• Реактивация сайленсированных генов
• Фармакологическая обратимость эпигенетических меток

Mechanisms

Гистондеацетилазы удаляют ацетильные группы с гистонов, уплотняя хроматин и подавляя транскрипцию. Ингибиторы HDAC блокируют это удаление, поэтому гистоны остаются ацетилированными, хроматин разрыхляется, и ранее сайленсированные гены — включая некоторые гены-супрессоры опухолей и проапоптотические гены — могут быть вновь экспрессированы. Ингибиторы ДНК-метилтрансферазы действуют комплементарным путем, предотвращая поддержание метилирования ДНК, так что гиперметилированные промоторы теряют свои сайленсирующие метки в процессе клеточных делений. Поскольку оба класса нацелены на ферменты, которые действуют на хроматин, а не на последовательность ДНК, они используют обратимость эпигенетических состояний, и эти два класса иногда комбинируются для реактивации генов, сайленсированных как метилированием, так и деацетилированием.

Clinical relevance

Несколько ингибиторов HDAC и ингибиторов ДНК-метилтрансферазы были разработаны в качестве противоопухолевых средств, что иллюстрирует трансляцию эпигенетической биологии в терапию. Эта статья описывает их механизм действия исключительно для образовательной ориентации; она не содержит информации о дозировке и не является основой для принятия индивидуальных решений о лечении.

History

Открытие того, что такие соединения, как производные диметилсульфоксида, могут индуцировать дифференцировку, привело Маркса и Бреслоу к разработке вориностата, определяющего ингибитора HDAC, в то время как параллельная работа установила, что ингибиторы ДНК-метилтрансферазы являются агентами, обращающими гиперметилирование промоторов. Джонстоун и коллеги охарактеризовали противоопухолевую активность ингибиторов HDAC, а Бэйлин и Джонс проследили, как эти агенты за десятилетие превратились в клиническую эпигенетическую терапию.

Debates

Как достигается селективность препаратов, модифицирующих хроматин?

Поскольку ингибиторы HDAC и ДНК-метилтрансферазы действуют на аппарат, используемый в масштабах всего генома, вопрос о том, почему их эффекты кажутся относительно селективными для злокачественных клеток — и как улучшить эту селективность — остается актуальным.

Key figures

• Paul A. Marks
• Ronald Breslow
• Ricky W. Johnstone
• Stephen Baylin
• Jean-Pierre Issa

Seminal works

• bolden-2006
• marks-breslow-2007
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

Что на самом деле делает ингибитор HDAC?

Он блокирует ферменты, которые удаляют ацетильные группы с гистонов, поэтому гистоны остаются ацетилированными, а хроматин остается открытым, что позволяет генам, которые были сайленсированы, снова экспрессироваться.

Почему эпигенетические метки считаются хорошими мишенями для лекарств?

В отличие от мутаций ДНК, метилирование и модификации гистонов добавляются и удаляются ферментами, поэтому лекарства, которые ингибируют эти ферменты, в принципе могут обратить аномальное эпигенетическое состояние.