Печеночная элиминация

Печеночная элиминация — это выведение лекарственных средств печенью посредством метаболизма и билиарной секреции. Ее эффективность характеризуется печеночным клиренсом, который физиологические модели выражают через три величины: печеночный кровоток, несвязанную фракцию лекарственного средства и внутреннюю способность печени метаболизировать лекарственное средство. От того, как эти факторы сочетаются, зависит, является ли лекарственное средство ограниченным по кровотоку или ограниченным по мощности.

Definition

Печеночная элиминация — это необратимое выведение лекарственного средства печенью посредством метаболизма и билиарной экскреции, количественно оцениваемое как печеночный клиренс и физиологически описываемое печеночным кровотоком, несвязанной фракцией и внутренним клиренсом.

Scope

Эта статья охватывает физиологические модели печеночного клиренса, коэффициент экстракции и концепцию первого прохождения, роль ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, и печеночных транспортеров захвата, а также факторы, ограничивающие клиренс. Она рассматривает печеночную элиминацию как фармакокинетический процесс для справки; это не руководство по дозированию при заболеваниях печени.

Core questions

• Как печеночный кровоток, связывание с белками и внутренний клиренс совместно определяют печеночный клиренс?
• Что отличает лекарственное средство с высокой экстракцией (ограниченное по кровотоку) от лекарственного средства с низкой экстракцией (ограниченное по мощности)?
• Как модели печени «хорошо перемешанного» и «параллельных трубок» различаются в своих предсказаниях?
• Как печеночные транспортеры захвата и метаболические ферменты совместно регулируют элиминацию?

Key concepts

• Печеночный клиренс
• Коэффициент экстракции
• Метаболизм первого прохождения
• Внутренний клиренс
• Элиминация, ограниченная по кровотоку, против элиминации, ограниченной по мощности
• Печеночные транспортеры захвата
• Связывание с белками

Key theories

Модель «хорошо перемешанного» (венозного равновесия) печеночного клиренса

Печень рассматривается как единый хорошо перемешанный компартмент, в котором концентрация лекарственного средства, определяющая метаболизм, равна несвязанной концентрации, покидающей орган, что дает печеночный клиренс как функцию кровотока, несвязанной фракции и внутреннего клиренса.

Модель «параллельных трубок» (синусоидальная) печеночного клиренса

Печень моделируется как набор параллельных трубок, вдоль которых концентрация лекарственного средства снижается от входа к выходу, предсказывая несколько иную чувствительность клиренса к изменениям кровотока и внутреннего клиренса, чем модель «хорошо перемешанного».

Mechanisms

Кровь, поступающая в печень, содержит лекарственное средство, которое может быть поглощено гепатоцитами (часто с помощью транспортеров захвата, таких как OATP1B1), метаболизировано ферментами, метаболизирующими лекарственные средства, и секретировано в желчь. Физиологические модели клиренса объединяют три детерминанты — печеночный кровоток, несвязанную фракцию лекарственного средства и внутренний клиренс (метаболическая способность при неограниченном доступе) — в коэффициент экстракции, долю лекарственного средства, удаляемого за одно прохождение. Для лекарственных средств с высокой экстракцией клиренс приближается к кровотоку и ограничивается им, поэтому изменения активности ферментов или связывания имеют небольшое значение; для лекарственных средств с низкой экстракцией клиренс ограничивается внутренним клиренсом и несвязанной фракцией, поэтому индукция или ингибирование ферментов и изменения связывания оказывают большое влияние. Лекарственное средство, поступающее в печень до достижения системного кровообращения, может подвергаться значительному метаболизму первого прохождения, что снижает количество, которое становится доступным.

Clinical relevance

Печеночная элиминация объясняет, почему некоторые лекарственные средства демонстрируют большие потери при первом прохождении, почему ингибирование или индукция ферментов изменяет экспозицию в основном для лекарственных средств с низкой экстракцией, и почему заболевания печени изменяют обработку лекарственных средств. Эта тема поддерживает интерпретацию фармакокинетических исследований и исследований лекарственных взаимодействий; она описывает механизмы для справки и не является основой для индивидуального дозирования.

Evidence & guidelines

Концепция физиологического клиренса основана на фундаментальных анализах Уилкинсона и Шэнда, а также Пэнга и Роуленда, которые определили коэффициент экстракции и конкурирующие модели печени. Вклад печеночных транспортеров захвата, таких как OATP1B1, рассмотрен Ниеми и коллегами, а методы оценки внутреннего клиренса in vitro, включая коррекцию на микросомальное связывание, рассмотрены Остином и коллегами.

History

Современный взгляд на печеночную элиминацию сформировался в 1975 году, когда Уилкинсон и Шэнд переосмыслили выведение лекарственных средств печенью с точки зрения кровотока, связывания и внутреннего клиренса, а в 1977 году, когда Пэнг и Роуленд формализовали модели «хорошо перемешанного» и «параллельных трубок». С 1990-х годов молекулярная характеристика ферментов цитохрома P450 и печеночных транспортеров добавила механистический уровень к этим физиологическим моделям.

Debates

Какая физиологическая модель печени лучше всего предсказывает печеночный клиренс?

Модели «хорошо перемешанного» и «параллельных трубок» делают разные предсказания относительно того, как клиренс реагирует на изменения кровотока, связывания и внутреннего клиренса, особенно для лекарственных средств с высокой экстракцией, и какая модель является наиболее подходящей, остается предметом методологической дискуссии.

Key figures

• Grant Wilkinson
• K. Sandy Pang
• Malcolm Rowland
• Mikko Niemi

Seminal works

• wilkinson-shand-1975
• pang-rowland-1977
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

Что такое лекарственное средство с высокой экстракцией?

Это лекарственное средство, которое печень очень эффективно удаляет за одно прохождение, поэтому его печеночный клиренс в основном ограничивается скоростью доставки его кровью в печень, а не активностью ферментов.

Почему ингибирование ферментов влияет на одни лекарственные средства больше, чем на другие?

Ингибирование метаболизма в основном изменяет клиренс для лекарственных средств с низкой экстракцией (ограниченных по мощности), чей клиренс зависит от внутренней метаболической активности; лекарственные средства с высокой экстракцией ограничены по кровотоку и менее чувствительны к таким изменениям.