Распределение и связывание с белками

Распределение описывает, как лекарственное средство, попавшее в системный кровоток, распределяется между кровью и различными тканями организма. Многие лекарственные средства обратимо связываются с белками плазмы, такими как альбумин и альфа-1-кислый гликопротеин. Поскольку только несвязанное (свободное) лекарственное средство может проникать через мембраны и действовать на свою мишень, степень связывания определяет как распределение, так и эффект.

Definition

Распределение — это обратимый перенос лекарственного средства между системным кровотоком и тканями; кажущийся объем распределения (Vd) — это константа пропорциональности, связывающая общее количество лекарственного средства в организме с измеренной концентрацией в плазме. Связывание с белками плазмы — это обратимая ассоциация лекарственного средства с циркулирующими белками, оставляющая несвязанную фракцию свободной для распределения и действия.

Scope

Эта тема охватывает детерминанты распределения лекарственных средств, кажущийся объем распределения как суммарный параметр, принципы обратимого связывания с белками плазмы и взаимосвязь между концентрацией свободного и общего лекарственного средства. Это справочная и образовательная статья, которая не содержит индивидуальных рекомендаций по дозированию или мониторингу.

Core questions

• Какие физико-химические и физиологические факторы определяют широту распределения лекарственного средства?
• Что представляет собой кажущийся объем распределения и как его интерпретировать?
• Как обратимое связывание с белками плазмы влияет на концентрацию свободного лекарственного средства?
• Когда измененное связывание с белками существенно изменяет экспозицию или эффект лекарственного средства?

Key concepts

• Кажущийся объем распределения (Vd)
• Несвязанная (свободная) фракция
• Белки плазмы: альбумин и альфа-1-кислый гликопротеин
• Гипотеза свободного лекарственного средства
• Распределение в тканях и липофильность
• Распределение, ограниченное перфузией, по сравнению с распределением, ограниченным проницаемостью
• Гематоэнцефалический барьер

Mechanisms

После попадания в кровоток лекарственное средство распределяется в тканях со скоростью, определяемой региональным кровотоком, и в объеме, определяемом его липофильностью и связыванием с компонентами плазмы и тканей. Кажущийся объем распределения связывает концентрацию в плазме с общим количеством в организме; обширное связывание с тканями приводит к большому Vd, тогда как ограничение плазмой приводит к малому. Обратимое связывание с белками плазмы устанавливает равновесие между связанным и несвязанным лекарственным средством, и поскольку только несвязанное лекарственное средство проникает через мембраны, свободная фракция является фармакологически значимой величиной. Для лекарственных средств, выводимых с низким коэффициентом экстракции, изменения в связывании могут изменять взаимосвязь между общей и несвязанной концентрацией.

Clinical relevance

Объем распределения и связывание с белками помогают объяснить различия в распределении лекарственных средств и то, почему общие концентрации могут не отражать активное лекарственное средство, что актуально для интерпретации результатов терапевтического лекарственного мониторинга. Эта статья представляет общие принципы для образовательных целей и не является основой для принятия решений о дозировании или лечении.

Evidence & guidelines

Принципы кодифицированы в стандартных текстах по клинической фармакокинетике; аналитические и регуляторные руководства касаются измерения несвязанных фракций лекарственных средств при оценке экспозиции.

History

Кажущийся объем распределения и концепция свободного лекарственного средства развивались по мере того, как фармакокинетика превращалась в количественную дисциплину. Концепция клиренса Роуленда и Бенета прояснила, как параметры распределения и связывания сочетаются с клиренсом при описании профиля концентрация-время, а гипотеза свободного лекарственного средства стала центральным организующим принципом распределения.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Leslie Benet
• Thomas Tozer

Seminal works

• rowland-1973

Frequently asked questions

Почему объем распределения может превышать общий объем воды в организме?

Объем распределения является кажущимся, а не физическим объемом; обширное связывание с тканями снижает концентрацию в плазме относительно количества в организме, что приводит к расчетному объему, намного превышающему любой реальный компартмент тела.

Почему важна несвязанная фракция лекарственного средства?

Только несвязанное лекарственное средство может проникать через мембраны, достигать своей мишени и выводиться, поэтому свободная концентрация, а не общая концентрация, как правило, определяет фармакологический эффект.