Фармакогеномное тестирование и клиническое применение

Фармакогеномное тестирование и клиническое применение — это прикладная сторона фармакогеномики: как наследуемые вариации в генах, отвечающих за метаболизм лекарств и их мишени, измеряются в образце пациента, преобразуются в прогнозируемый фенотип ответа на лекарство и доставляются клиницистам в удобной для использования форме. Оно охватывает лабораторные технологии, которые выявляют варианты, системы доказательств, определяющие, какие пары ген-препарат являются действенными, модели для определения времени тестирования, стандарты отчетности по результатам и электронные системы, предоставляющие рекомендации в момент назначения.

Definition

Фармакогеномное тестирование и клиническое применение — это совокупность лабораторных, интерпретационных и информационных процессов, посредством которых генетические вариации, влияющие на ответ на лекарство, выявляются, классифицируются в фенотип, сообщаются и интегрируются в клинические рабочие процессы для информирования о решениях по назначению.

Scope

Эта область знакомит читателя с полным путем от генетического теста до клинического действия. Она представляет технологии генотипирования и секвенирования, используемые в фармакогеномных лабораториях, системы рекомендаций и уровней доказательности (в частности, Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики), стратегический выбор между превентивным и реактивным тестированием, интерпретацию и стандартизированную отчетность по результатам, а также системы поддержки принятия клинических решений, которые встраивают фармакогеномные оповещения в электронные медицинские карты. Эти темы рассматриваются как справочные в науке о внедрении и лабораторной медицине, а не как клинические инструкции.

Sub-topics

• Clinical Decision Support Systems
• CPIC Guidelines and Evidence Levels
• Genotyping and Sequencing Technologies
• Interpretation and Reporting of Results
• Pre-emptive versus Reactive Genotyping

Core questions

• Как выявляются генетические вариации в фармакогенах, и что различные технологии улавливают или пропускают?
• Какие пары ген-препарат имеют достаточные доказательства для клинической применимости, и кто это решает?
• Следует ли проводить генотипирование превентивно для всей популяции или реактивно в момент рассмотрения препарата?
• Как исходные генотипы преобразуются в стандартизированные фенотипы и сообщаются в клиническом отчете?
• Как можно надежно доставлять фармакогеномные рекомендации врачам, назначающим лекарства, без возникновения усталости от оповещений?

Key concepts

• Действенность пары ген-препарат
• Преобразование генотипа в фенотип
• Номенклатура звездчатых (*) аллелей
• Превентивное против реактивного тестирования
• Поддержка принятия клинических решений и электронная медицинская карта
• Уровни доказательности и сила рекомендаций
• Стандартизированная терминология результатов

Mechanisms

Внедрение следует конвейерной схеме. Лаборатория выявляет варианты в фармакогенах с использованием целевых генотипирующих массивов или секвенирования; выявленные аллели именуются с использованием номенклатуры звездчатых аллелей и объединяются в диплотип. Диплотип преобразуется в прогнозируемый фенотип метаболизма или ответа с использованием консенсусных правил. Системы доказательств, такие как системы Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики, оценивают, какие пары ген-препарат имеют достаточно доказательств, чтобы быть действенными, и публикуют рекомендации о том, как данный фенотип связан с ответом на лекарство. Результат сообщается с использованием стандартизированных терминов и, все чаще, хранится в электронной медицинской карте, чтобы система поддержки принятия клинических решений могла представить соответствующие рекомендации при назначении соответствующего препарата (Roden, 2019; Relling & Klein, 2011; Relling et al., 2019).

Clinical relevance

Фармакогеномное внедрение описывает инфраструктуру, посредством которой генетическая информация об ответе на лекарство может достигать клинической практики; понимание этого помогает клиницистам, лаборантам и специалистам по информатике оценить, что фармакогеномный отчет может и не может поддерживать. Представленные здесь темы характеризуют, как генерируются, стандартизируются и доставляются доказательства и результаты, и предназначены в качестве справочной ориентации, а не как источник индивидуализированных решений по назначению или дозированию.

Evidence & guidelines

Доминирующей системой доказательств в этой области является Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC), который оценивает силу доказательств по парам ген-препарат и выпускает рецензируемые рекомендации, описывающие, как действовать на основе установленного генотипа; Голландская рабочая группа по фармакогенетике предоставляет параллельную европейскую систему (Relling & Klein, 2011; Relling et al., 2019). Крупные проспективные программы, такие как проект Vanderbilt PREDICT, продемонстрировали операционные модели для встраивания генотипирования и поддержки принятия решений в рутинную практику (Pulley et al., 2012). Эти системы описывают доказательства и процесс; они не заменяют клиническое суждение.

History

Внедрение фармакогеномики выросло из десятилетий фармакогенетических исследований в организованную клиническую дисциплину в 2010-х годах. Основание Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики в 2009 году обеспечило общую основу для превращения ассоциаций ген-препарат в действенные рекомендации (Relling & Klein, 2011), а ранние институциональные программы, такие как проект Vanderbilt PREDICT, показали, как можно операционализировать проспективное генотипирование и электронную поддержку принятия решений (Pulley et al., 2012). Десять лет спустя эта область превратилась в узнаваемую науку о внедрении со стандартизированной терминологией и растущей интеграцией в электронные медицинские карты (Relling et al., 2019; Roden, 2019).

Debates

Превентивное против реактивного тестирования

Вопрос о том, следует ли генотипировать пациентов заранее, чтобы результаты были доступны до назначения любого препарата, или тестировать реактивно только тогда, когда рассматривается конкретный препарат, включает компромиссы в стоимости, готовности данных и клинической отдаче, которые остаются предметом активного обсуждения.

Key figures

• Mary V. Relling
• Teri E. Klein
• Dan M. Roden
• Kelly E. Caudle
• Josh F. Peterson

Seminal works

• relling-2011
• pulley-2012
• relling-2019
• roden-2019

Frequently asked questions

В чем разница между фармакогенетическим и фармакогеномным тестированием?

Фармакогенетика исторически относится к отношениям одного гена и одного препарата, тогда как фармакогеномика охватывает влияние всего генома на ответ на лекарство; в клиническом применении эти термины теперь в значительной степени используются взаимозаменяемо для тестирования, которое предсказывает ответ на лекарство на основе генетических вариаций.

Говорит ли фармакогеномный тест клиницисту, что именно назначать?

Нет. Тест сообщает прогнозируемый фенотип; превращение этого в решение о назначении основывается на доказательных рекомендациях и клиническом суждении, которые учитывают всего пациента, и сам по себе результат теста не является инструкцией по лечению.