Генетическая предрасположенность и факторы окружающей среды

Ревматические аутоиммунные заболевания являются сложными признаками: ни один ген не вызывает их, но многие генетические варианты — в первую очередь, область HLA — повышают восприимчивость, и заболевание обычно проявляется только тогда, когда предрасположенные индивидуумы сталкиваются с триггерами окружающей среды. Это взаимодействие генов и окружающей среды объясняет семейное накопление случаев, неполную конкордантность у близнецов и длительную доклиническую фазу аутоиммунитета.

Definition

Генетическая предрасположенность к ревматическим заболеваниям — это наследуемый компонент риска (главным образом, аллели HLA плюс множество не-HLA вариантов с малым эффектом), который в сочетании с триггерами окружающей среды повышает вероятность развития аутоиммунного заболевания.

Scope

Тема охватывает генетическую архитектуру ревматической предрасположенности, центральную роль области HLA/MHC, вклад многих не-HLA вариантов и воздействия окружающей среды, которые, как считается, вызывают заболевание у восприимчивых людей. Она рассматривает предрасположенность как механизм на популяционном уровне, а не как индивидуальное прогнозирование генетического риска.

Core questions

• Почему область HLA является сильнейшим генетическим локусом риска для многих ревматических заболеваний?
• Как множество вариантов с малым эффектом объединяются в архитектуру сложного признака?
• Какие воздействия окружающей среды выступают в качестве триггеров у восприимчивых индивидуумов?
• Как гены и окружающая среда взаимодействуют, нарушая толерантность?

Key concepts

• Архитектура сложного (полигенного) признака
• Ассоциация HLA/MHC и общий эпитоп
• Не-HLA локусы предрасположенности
• Полногеномные ассоциативные исследования
• Генно-средовое взаимодействие
• Триггеры окружающей среды (курение, инфекция)
• Наследуемость и конкордантность у близнецов

Mechanisms

Предрасположенность к ревматическим заболеваниям распределена по многим локусам, при этом область HLA/MHC оказывает наибольшее влияние, поскольку конкретные аллели класса II определяют, какие собственные пептиды будут представлены Т-клеткам; структура этой области была подробно картирована де Баккером и соавт. (2006), а полногеномные ассоциативные исследования, такие как Wellcome Trust Case Control Consortium (2007), выявили многочисленные дополнительные варианты риска с индивидуально скромным эффектом. Эти варианты устанавливают порог иммунной дисрегуляции, который могут пересечь воздействия окружающей среды. При ревматоидном артрите взаимодействие аллелей HLA с общим эпитопом и курения сигарет является хорошо описанным примером генно-средового взаимодействия, способствующего развитию иммунитета к цитруллинированным белкам (McInnes & Schett, 2011); при волчанке как генетические, так и средовые факторы сходятся в нарушении толерантности (Tsokos, 2011).

Clinical relevance

Знание того, что ревматические заболевания являются сложными генно-средовыми признаками, объясняет, почему они группируются в семьях без простого наследования и почему модифицируемые воздействия имеют значение. Эта статья описывает популяционные механизмы предрасположенности; она не является основой для индивидуального генетического тестирования или консультирования по риску.

Epidemiology

Оценки наследуемости, полученные в исследованиях близнецов и семей, указывают на существенный, но неполный генетический вклад в такие заболевания, как ревматоидный артрит и волчанка, при этом конкордантность выше у монозиготных, чем у дизиготных близнецов, что подчеркивает роль окружающей среды наряду с генами, как это суммировано в цитируемой литературе.

History

Ассоциации HLA с ревматическими заболеваниями, включая связь между аллелями класса II и ревматоидным артритом, отраженную в гипотезе общего эпитопа, были установлены с 1970-х годов. Появление полногеномных ассоциативных исследований в 2000-х годах, примером которых является Wellcome Trust Case Control Consortium, выявило полигенную архитектуру этих заболеваний и переосмыслило предрасположенность как сумму многих вариантов, взаимодействующих с триггерами окружающей среды.

Debates

Какую часть риска заболевания может объяснить генетика?

Полногеномные исследования выявляют множество локусов, но объясняют лишь часть предполагаемой наследуемости, оставляя открытым вопрос о том, сколько обусловлено неоткрытыми вариантами, генно-средовым взаимодействием или эпигенетическими факторами.

Key figures

• Iain McInnes
• Georg Schett
• George Tsokos
• Paul de Bakker

Seminal works

• wtccc-2007
• de-bakker-2006

Frequently asked questions

Если у родителя есть аутоиммунное ревматическое заболевание, унаследует ли его ребенок?

Не в простой форме. Это сложные полигенные признаки, поэтому семейный анамнез умеренно повышает риск, но не определяет заболевание; большинство людей, несущих варианты предрасположенности, никогда не заболевают, поскольку также требуются триггеры окружающей среды.

Почему область HLA так важна?

Молекулы HLA класса II определяют, какие собственные пептиды представляются Т-клеткам, поэтому конкретные аллели могут способствовать активации аутореактивных Т-клеток, делая область HLA/MHC сильнейшим генетическим локусом риска для многих ревматических заболеваний.