Цитокиновые пути и биологические мишени

Цитокины — это секретируемые сигнальные белки, которые координируют иммунные и воспалительные реакции. При ревматических заболеваниях самоподдерживающаяся сеть цитокинов — фактора некроза опухоли, интерлейкина-1, интерлейкина-6 и других — поддерживает хроническое воспаление и повреждение тканей. Картирование этой сети сделало специфические цитокины и их сигнальные пути мишенями для биологической и низкомолекулярной терапии.

Definition

Цитокины — это небольшие секретируемые белки, которые опосредуют связь между иммунными и тканевыми клетками; в ревматологии провоспалительные цитокиновые пути — а также рецепторы и внутриклеточная сигнализация, которые они используют — составляют основные мишени для биологической и таргетной синтетической терапии.

Scope

Тема охватывает цитокиновые цепи, которые вызывают ревматическое воспаление, и принцип их терапевтического воздействия. Она объясняет, почему конкретные цитокины стали мишенями для лекарств, не рекомендуя при этом специфические агенты, дозы или режимы для отдельных лиц.

Core questions

• Какие цитокины доминируют в воспалительной сети при ревматических заболеваниях?
• Как цитокины образуют самоамплифицирующуюся петлю при хроническом воспалении?
• Почему именно эти цитокины стали рациональными терапевтическими мишенями?
• Как внутриклеточная сигнализация (например, JAK-STAT) передает цитокиновые сигналы?

Key concepts

• Фактор некроза опухоли (ФНО)
• Интерлейкин-1 и интерлейкин-6
• Провоспалительная цитокиновая сеть
• Избыточность и плейотропия цитокинов
• Внутриклеточная сигнализация JAK-STAT
• Цитокин-направленная биологическая терапия
• Сигнатура интерферона I типа

Mechanisms

В воспаленной ревматоидной синовиальной оболочке врожденные и адаптивные клетки высвобождают фактор некроза опухоли, интерлейкин-1 и интерлейкин-6, которые действуют на стромальные и иммунные клетки, усиливая воспаление, привлекая лейкоциты и способствуя разрушению хрящей и костей — цитокиновая сеть, описанная Файерстайном (Firestein, 2003) и Макиннесом и Шеттом (McInnes & Schett, 2011). Многие цитокины передают сигналы через общие внутриклеточные пути, такие как JAK-STAT, поэтому как внеклеточная блокада цитокинов, так и ингибирование внутриклеточных сигналов могут ослаблять ответ. При волчанке сигнатура интерферона I типа является повторяющейся особенностью цитокинового ландшафта (Цокос, Tsokos, 2011). Избыточность и плейотропия цитокинов объясняют как успех, так и ограничения воздействия на любой отдельный медиатор.

Clinical relevance

Идентификация доминирующих цитокинов превратила ревматологию в одну из первых областей, применивших таргетную биологическую терапию, с агентами, направленными на фактор некроза опухоли, интерлейкин-6 и связанные пути. Эта статья объясняет обоснование на уровне механизма; она не рекомендует и не сравнивает конкретные препараты для какого-либо отдельного человека.

History

Демонстрация в 1980-х и 1990-х годах того, что фактор некроза опухоли занимает высокое положение в ревматоидном цитокиновом каскаде, привела к появлению первых антицитокиновых биологических методов лечения и подтвердила сетевую концепцию воспаления. Последующее воздействие на интерлейкин-6 и внутриклеточную JAK-сигнализацию, а также признание интерфероновой сигнатуры при волчанке расширили терапевтическую логику цитокин-направленного лечения в ревматологии.

Key figures

• Iain McInnes
• Georg Schett
• Gary Firestein
• George Tsokos
• Marc Feldmann

Seminal works

• firestein-2003
• mcinnes-schett-2011
• tsokos-2011

Frequently asked questions

Почему фактор некроза опухоли является такой важной мишенью при ревматоидном артрите?

Фактор некроза опухоли находится в верхней части синовиального цитокинового каскада, поэтому его блокирование уменьшает последующее воспаление; это сделало его первой подтвержденной цитокиновой мишенью в ревматологии и основой целого класса биологических препаратов.

Почему блокирование одного цитокина все еще может оставлять воспаление активным?

Цитокины избыточны и плейотропны, поэтому другие медиаторы могут поддерживать воспаление при блокировании одного цитокина, поэтому изучаются множественные различные мишени и ингибиторы сигнальных путей.