ГАМК и тормозная нейротрансмиссия

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным тормозным нейромедиатором центральной нервной системы млекопитающих. Открывая хлор-проницаемые каналы и активируя модулирующие рецепторы, ГАМК снижает возбудимость нейронов и уравновешивает возбуждение, обеспечиваемое глутаматом. ГАМК-А рецептор является молекулярной мишенью для нескольких основных классов седативно-снотворных и противосудорожных препаратов, что делает эту систему центральной в нейропсихофармакологии.

Definition

ГАМКергическая нейротрансмиссия — это тормозная сигнализация посредством гамма-аминомасляной кислоты, которая синтезируется из глутамата глутаматдекарбоксилазой и действует через ионотропные ГАМК-А рецепторы (лиганд-зависимые хлорные каналы) и метаботропные ГАМК-В рецепторы для снижения возбудимости целевых нейронов.

Scope

Тема охватывает синтез ГАМК, ее быстрые (ионотропные ГАМК-А) и медленные (метаботропные ГАМК-В) рецепторные системы, а также то, как субъединичная архитектура ГАМК-А рецептора создает различные участки, на которых лекарства действуют как положительные аллостерические модуляторы. Она рассматривает тормозную нейротрансмиссию как справочные знания, лежащие в основе фармакологии ЦНС, без предоставления рекомендаций по назначению или дозированию.

Core questions

• Как синтезируется ГАМК и как она ингибирует нейроны?
• В чем разница между ионотропными ГАМК-А и метаботропными ГАМК-В рецепторами?
• Как субъединичный состав ГАМК-А рецептора определяет фармакологию?
• Почему ГАМК-А рецептор является важной мишенью для лекарств?

Key concepts

• Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)
• Глутаматдекарбоксилаза
• Ионотропный ГАМК-А рецептор (хлоридный канал)
• Метаботропный ГАМК-В рецептор
• Положительная аллостерическая модуляция
• Субъединичный состав ГАМК-А рецептора

Key theories

Баланс возбуждения-торможения

Концепция, согласно которой нормальная функция мозга зависит от тонко настроенного баланса между глутаматергическим возбуждением и ГАМКергическим торможением, причем нарушения этого баланса связаны с судорогами и другими расстройствами нейронной возбудимости.

Mechanisms

ГАМК синтезируется из глутамата глутаматдекарбоксилазой и, после высвобождения, действует на два класса рецепторов. Ионотропный ГАМК-А рецептор представляет собой пентамерный лиганд-зависимый хлорный канал, открытие которого гиперполяризует или шунтирует целевой нейрон, вызывая быстрое торможение; его субъединичный состав определяет его фармакологию и создает различные аллостерические участки, как подробно описано Олсеном и Зигхартом (2008) и Зигелем и Штайнманном (2012). Метаботропный ГАМК-В рецептор сопряжен с G-белком и вызывает более медленное торможение через модуляцию калиевых и кальциевых каналов. Несколько классов препаратов действуют как положительные аллостерические модуляторы ГАМК-А рецепторов, усиливая ответ канала на ГАМК, а не открывая его напрямую. Тормозная сигнализация прекращается ГАМК-транспортерами, которые удаляют нейромедиатор из синапса.

Clinical relevance

Поскольку ГАМК-А рецепторы опосредуют большую часть быстрого торможения, агенты, усиливающие их функцию, связаны с седативным, анксиолитическим и противосудорожным эффектами, а нарушение тормозного баланса имеет отношение к судорожным расстройствам. Эта статья описывает эти механизмы как основу для фармакологии ЦНС и не является основанием для выбора или дозирования какого-либо лекарства.

Evidence & guidelines

Классификация ГАМК-А рецепторов соответствует консенсусной номенклатуре IUPHAR; обновленная информация, представленная Олсеном и Зигхартом (2008), и обзор Зигеля и Штайнманна (2012) содержат авторитетные описания, используемые здесь.

History

ГАМК была признана центральным тормозным нейромедиатором в середине двадцатого века, опровергнув более раннее предположение о том, что аминокислоты являются лишь метаболическими. Последующее молекулярное клонирование выявило многосубъединичный ГАМК-А рецептор и его аллостерические участки, объяснив, как структурно разнообразные препараты сходятся на тормозной нейротрансмиссии и установив рецептор как ключевую фармакологическую мишень.

Seminal works

• olsen-sieghart-2008
• sigel-steinmann-2012

Frequently asked questions

Почему ГАМК называют основным тормозным нейромедиатором?

Потому что ГАМК действует на рецепторы, которые снижают возбудимость нейронов, главным образом путем открытия хлорных каналов через ГАМК-А рецептор, уравновешивая возбуждение, производимое глутаматом по всей центральной нервной системе.

В чем разница между ГАМК-А и ГАМК-В рецепторами?

ГАМК-А рецепторы — это быстрые лиганд-зависимые хлорные каналы (ионотропные), тогда как ГАМК-В рецепторы сопряжены с G-белком (метаботропные) и вызывают более медленное, модулирующее торможение.