Глутамат и возбуждающая аминокислотная нейротрансмиссия

Глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером центральной нервной системы, обеспечивающим большую часть быстрой синаптической передачи возбуждения и лежащим в основе синаптической пластичности, такой как долговременная потенциация. Он действует через ионотропные рецепторы (NMDA-, AMPA- и каинатного типов) и семейство метаботропных глутаматных рецепторов, и его сигнализация должна строго контролироваться, поскольку чрезмерная активация может быть эксайтотоксичной.

Definition

Глутаматергическая нейротрансмиссия — это быстрая возбуждающая сигнализация посредством аминокислоты глутамата, которая действует через ионотропные рецепторы (NMDA-, AMPA- и каинатные лиганд-управляемые каналы) и метаботропные (связанные с G-белком) глутаматные рецепторы и удаляется из синапса возбуждающими аминокислотными транспортерами.

Scope

Тема охватывает семейства ионотропных и метаботропных рецепторов глутамата, его роль в синаптической пластичности, транспортеры, которые его удаляют, и концепцию эксайтотоксичности. Она рассматривает глутаматергическую сигнализацию как справочные знания в фармакологии ЦНС и как мишень для новых психиатрических и неврологических лекарственных стратегий, не предлагая рекомендаций по лечению.

Core questions

• Как глутамат производит быструю возбуждающую сигнализацию?
• Что отличает NMDA-, AMPA- и каинатные ионотропные рецепторы?
• Как глутаматные рецепторы опосредуют синаптическую пластичность?
• Что такое эксайтотоксичность и почему глутамат должен строго регулироваться?

Key concepts

• Глутамат как основной возбуждающий нейротрансмиттер
• Ионотропные рецепторы: NMDA, AMPA, каинат
• Метаботропные глутаматные рецепторы
• Долговременная потенциация и синаптическая пластичность
• Эксайтотоксичность
• Возбуждающие аминокислотные транспортеры

Key theories

NMDA-рецепторное детектирование совпадений и пластичность

Представление о том, что NMDA-рецептор, требуя как связывания глутамата, так и постсинаптической деполяризации для снятия своего магниевого блока, действует как детектор совпадений, лежащий в основе активно-зависимого синаптического усиления, такого как долговременная потенциация.

Глутаматные гипотезы психических заболеваний

Гипотезы о том, что измененная глутаматергическая сигнализация, особенно NMDA-рецепторная, способствует шизофрении и расстройствам настроения, что стимулирует терапевтические исследования, направленные на глутамат.

Mechanisms

Высвобожденный глутамат связывается с ионотропными рецепторами, которые являются катионными каналами: AMPA-рецепторы опосредуют быструю деполяризацию, в то время как NMDA-рецепторы являются как лиганд-, так и потенциал-управляемыми и проницаемы для кальция, что позволяет им действовать как детекторы совпадений, запускающие пластичность, как подробно описано Traynelis et al. (2010). Метаботропные глутаматные рецепторы, рассмотренные Niswender и Conn (2010), связаны с G-белком и модулируют возбудимость и высвобождение нейротрансмиттера в более медленных временных масштабах. Глутамат удаляется возбуждающими аминокислотными транспортерами, в основном на астроцитах; нарушение этого клиренса приводит к чрезмерной активации рецепторов и притоку кальция, что является основой эксайтотоксического повреждения. Из-за центральной роли глутамата, измененная сигнализация была предложена при шизофрении (Moghaddam & Javitt, 2012) и при депрессии (Sanacora et al., 2012).

Clinical relevance

Глутаматергические механизмы вовлечены в эпилепсию, в эксайтотоксическое повреждение нейронов и в психиатрические состояния, а глутаматные рецепторы являются активной мишенью для разработки лекарств. Эта статья описывает эти механизмы и гипотезы как справочный материал по сигнализации; она не дает советов по диагностике, выбору или дозировке какого-либо лечения.

Evidence & guidelines

Классификация глутаматных рецепторов соответствует консенсусной номенклатуре IUPHAR; цитируемые статьи Pharmacological Reviews (Traynelis et al., 2010) и Annual Review (Niswender & Conn, 2010) предоставляют авторитетные описания рецепторов, используемые здесь.

History

Хотя аминокислоты долгое время рассматривались скорее как метаболические, чем как сигнальные молекулы, глутамат был установлен как доминирующий возбуждающий нейротрансмиттер в конце двадцатого века. Характеристика NMDA-рецептора и его роли в долговременной потенциации связала глутамат с обучением и памятью, в то время как признание эксайтотоксичности и глутаматных гипотез психических заболеваний расширило его значение в неврологии и психиатрии.

Debates

Насколько центральна глутаматергическая дисфункция для шизофрении?

Глутаматная гипотеза, частично вызванная психотомиметическими эффектами антагонистов NMDA-рецепторов, конкурирует и пересекается с дофаминергическими представлениями; ее точная причинная роль и терапевтические последствия остаются предметом исследования.

Seminal works

• traynelis-2010
• niswender-conn-2010
• moghaddam-javitt-2012

Frequently asked questions

Почему глутамат называют основным возбуждающим нейротрансмиттером?

Потому что глутамат обеспечивает большую часть быстрой возбуждающей синаптической передачи в мозге, действуя через проницаемые для катионов ионотропные рецепторы, которые деполяризуют целевые нейроны, уравновешивая ингибирование, обеспечиваемое ГАМК.

Что такое эксайтотоксичность?

Эксайтотоксичность — это повреждение или гибель нейронов, вызванные чрезмерной активацией глутаматных рецепторов, особенно через поступление кальция через NMDA-рецепторы, когда глутамат неадекватно удаляется из синапса.