Моноамидная нейротрансмиссия

Моноамидная нейротрансмиссия относится к передаче сигналов биогенными моноаминами: катехоламинами дофамином и норадреналином (норэпинефрином), индоламином серотонином (5-HT) и родственным им медиатором гистамином. Эти медиаторы образуются в небольшом числе ядер ствола мозга и среднего мозга, но проецируются широко, действуя в основном как модуляторы настроения, возбуждения, вознаграждения и движения, и являются центральными мишенями для антидепрессантов, антипсихотиков и стимуляторов в фармакологии.

Definition

Моноамидная нейротрансмиссия — это передача сигналов, опосредованная биогенными аминовыми медиаторами (дофамином, норадреналином, серотонином и гистамином), которые синтезируются из ароматических аминокислотных предшественников, действуют преимущественно через метаботропные рецепторы и инактивируются селективными транспортерами обратного захвата и ферментативной деградацией посредством моноаминоксидазы и катехол-О-метилтрансферазы.

Scope

Тема охватывает, как моноамины синтезируются из аминокислотных предшественников, высвобождаются и удаляются посредством транспортеров обратного захвата и моноаминоксидаз, а также как они действуют через семейства рецепторов, сопряженных с G-белками. Она представляет моноаминовые системы как фармакологический субстрат для многих классов психотропных препаратов, являясь скорее описательным справочным материалом, чем руководством по лечению.

Core questions

• Как синтезируются и метаболизируются дофамин, норадреналин и серотонин?
• Какие функциональные роли выполняют диффузные моноаминовые проекционные системы?
• Как транспортеры обратного захвата и моноаминоксидаза прекращают моноамидную передачу сигналов?
• Почему моноаминовые пути являются мишенью для такого большого количества психотропных препаратов?

Key concepts

• Катехоламины и индоламины
• Дофаминовые рецепторы (семейства D1- и D2-типа)
• Транспортеры обратного захвата моноаминов (DAT, NET, SERT)
• Моноаминоксидаза и катехол-О-метилтрансфераза
• Диффузные модуляторные проекционные системы
• Передача сигналов вознаграждения и подкрепления

Key theories

Моноаминовая гипотеза аффективных расстройств

Долгое время влиятельная идея о том, что депрессивное настроение отражает снижение моноаминергической (серотонинергической и норадренергической) передачи сигналов, первоначально выведенная из действия ранних антидепрессантов; она остается ориентировочной основой, хотя и признана неполным объяснением.

Предсказание вознаграждения и дофаминовая передача сигналов

Объяснение того, что дофаминовые нейроны среднего мозга сигнализируют о расхождениях между ожидаемым и полученным вознаграждением, связывая дофамин с обучением с подкреплением и с нейронными механизмами зависимости.

Mechanisms

Катехоламины синтезируются из тирозина через L-ДОФА в дофамин, а затем в норадреналин, в то время как серотонин образуется из триптофана; лимитирующие скорость гидроксилазные ферменты определяют запас медиатора. Высвобожденный медиатор действует в основном на рецепторы, сопряженные с G-белками, такие как семейства дофаминовых рецепторов D1-типа и D2-типа, описанные Beaulieu и Gainetdinov (2011), вызывая медленные модулирующие эффекты в целевых цепях. Передача сигналов прекращается главным образом селективными транспортерами плазматической мембраны (DAT, NET, SERT), которые захватывают медиатор обратно, с последующим внутриклеточным и внеклеточным расщеплением моноаминоксидазой и катехол-О-метилтрансферазой, метаболические пути которых были рассмотрены Eisenhofer et al. (2004). Поскольку транспортеры и рецепторы являются доступными мишенями для лекарств, агенты, блокирующие обратный захват, ингибирующие деградацию или занимающие рецепторы, все изменяют моноамидный тонус.

Clinical relevance

Моноамидная передача сигналов является предполагаемым местом действия для нескольких основных классов лекарств, а дисрегулированная дофаминергическая передача сигналов вознаграждения вовлечена в зависимость (Hyman et al., 2006). Тема объясняет, как организованы эти системы и почему они важны с фармакологической точки зрения; это справочный материал по механизмам и не содержит рекомендаций по выбору или использованию каких-либо лекарств.

Evidence & guidelines

Номенклатура рецепторов и транспортеров соответствует консенсусным обзорам IUPHAR; цитируемые статьи Pharmacological Reviews предоставляют авторитетные описания дофаминовых рецепторов и метаболизма катехоламинов, используемые здесь.

History

Биогенные амины были идентифицированы как центральные медиаторы в 1950-х и 1960-х годах, когда гистохимическое картирование выявило дискретные моноаминергические ядра с диффузными проекциями. Наблюдение, что ранние антидепрессанты и антипсихотики действовали на эти системы, привело к моноаминовым гипотезам аффективных и психотических расстройств и утвердило моноамины как краеугольный камень нейропсихофармакологии.

Debates

Насколько адекватна моноаминовая гипотеза депрессии?

Хотя антидепрессанты остро действуют на моноамидную передачу сигналов, их отсроченный клинический эффект и неполный ответ указывают на нижележащие нейропластические и глутаматергические механизмы, поэтому моноамидное объяснение теперь рассматривается как частичное, а не полное.

Seminal works

• beaulieu-2011
• eisenhofer-2004
• hyman-2006

Frequently asked questions

Какие медиаторы относятся к моноаминам?

Биогенные моноамины включают катехоламины дофамин и норадреналин (норэпинефрин), индоламин серотонин (5-HT) и гистамин; все они являются аминовыми медиаторами, образующимися из ароматических аминокислотных предшественников.

Как прекращается моноамидная передача сигналов?

В основном за счет селективных транспортеров обратного захвата, которые захватывают медиатор обратно в высвобождающий нейрон, с последующим ферментативным расщеплением посредством моноаминоксидазы и катехол-О-метилтрансферазы.