Фибраты и другие липид-модифицирующие средства

Эта тема охватывает липид-модифицирующие препараты, которые действуют вне класса статинов: фибраты, которые активируют PPAR-альфа для снижения уровня триглицеридов; эзетимиб, который блокирует всасывание холестерина в кишечнике; ингибиторы PCSK9, которые предотвращают деградацию рецепторов ЛПНП; секвестранты желчных кислот; и препараты омега-3 (икозапента этил). Эти средства в основном используются в качестве дополнения к статинам или альтернативы им для воздействия на специфические нарушения липидного обмена.

Definition

Фибраты и другие липид-модифицирующие средства — это нестатиновые препараты, которые снижают уровень атерогенных липидов посредством механизмов, отличных от ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, включая активацию PPAR-альфа (фибраты), ингибирование всасывания холестерина в кишечнике (эзетимиб), ингибирование PCSK9, секвестрацию желчных кислот и добавки омега-3 жирных кислот.

Scope

Статья обобщает различные механизмы действия нестатиновых липидных средств, доказательства эффективности для наиболее изученных представителей и их позиционирование в рекомендациях. Это фармакологический справочник; он не содержит информации о дозировках или индивидуальных терапевтических рекомендациях.

Core questions

• Чем фибраты и другие нестатиновые средства отличаются от статинов по механизму действия?
• На какие фракции липидов преимущественно воздействует каждое средство?
• Какие доказательства эффективности подтверждают добавление этих средств к терапии статинами?
• Когда рекомендации предписывают применение нестатиновых липид-модифицирующих средств?

Key concepts

• Активация PPAR-альфа (фибраты)
• Снижение уровня триглицеридов
• Ингибирование всасывания холестерина в кишечнике (эзетимиб)
• Ингибирование PCSK9
• Секвестрация желчных кислот
• Омега-3 жирные кислоты (икозапента этил)
• Остаточный сердечно-сосудистый риск

Key theories

Дополнительное нестатиновое снижение ЛПНП

Добавление средств, снижающих ЛПНП посредством рецептор-независимых или рецептор-сберегающих механизмов (эзетимиб, ингибиторы PCSK9), к терапии статинами приводит к дополнительному снижению ЛПНП и дальнейшему уменьшению сердечно-сосудистых событий, распространяя липидную гипотезу на комбинированную терапию.

Mechanisms

Фибраты являются агонистами ядерного рецептора PPAR-альфа; их активация увеличивает активность липопротеинлипазы и окисление жирных кислот, снижая уровень триглицеридов в плазме и умеренно повышая уровень холестерина ЛПВП. Эзетимиб ингибирует транспортер NPC1L1 в щеточной кайме кишечника, уменьшая всасывание холестерина и тем самым снижая уровень ЛПНП; в комбинации со статином он обеспечивал дополнительное снижение ЛПНП и меньшее количество событий после острых коронарных синдромов. Ингибиторы PCSK9 представляют собой моноклональные антитела, которые блокируют PCSK9-опосредованную деградацию рецептора ЛПНП, резко увеличивая рециркуляцию рецепторов и снижая уровень ЛПНП. Секвестранты желчных кислот связывают желчные кислоты в кишечнике, нарушая энтерогепатическую рециркуляцию, а высокие дозы икозапента этила, очищенного эфира омега-3, снижали количество событий у пациентов с повышенным уровнем триглицеридов посредством механизмов, которые все еще изучаются.

Clinical relevance

Нестатиновые средства устраняют остаточные нарушения липидного обмена — в частности, повышенные триглицериды и неполностью контролируемый уровень ЛПНП, — которые сохраняются при терапии статинами. Эта статья описывает их механизмы и данные популяционных исследований для образовательных целей и не является основанием для выбора или дозирования терапии у конкретного человека.

Epidemiology

Эти средства используются избирательно, а не повсеместно. Исследования показывают, что эзетимиб и ингибиторы PCSK9, добавленные к статинам, дополнительно снижают количество серьезных сосудистых событий в группах высокого риска, а икозапента этил снижал количество событий у пациентов с повышенными триглицеридами; напротив, крупное исследование фенфибрата, добавленного к статину при сахарном диабете 2 типа, не снизило общую первичную сердечно-сосудистую конечную точку, что иллюстрирует, что польза варьируется в зависимости от агента и популяции.

History

Фибраты и секвестранты желчных кислот были одними из самых ранних липид-модифицирующих препаратов, предшествовавших статинам, но доказательства их эффективности оказались менее последовательными. Эзетимиб представил ингибирование абсорбции как дополнительную цель, и исследование IMPROVE-IT подтвердило пользу нестатинового снижения ЛПНП в дополнение к статину. Разработка ингибиторов PCSK9 в 2010-х годах, наряду с исследованием омега-3 икозапента этила, расширила арсенал нестатиновых средств и укрепила принцип, согласно которому снижение атерогенных липопротеинов с помощью различных механизмов может снизить риск.

Debates

Снижают ли фибраты сердечно-сосудистые события при добавлении к статину?

Крупное рандомизированное исследование фенфибрата плюс симвастатина при сахарном диабете 2 типа не снизило общую первичную сердечно-сосудистую конечную точку, хотя сигналы в подгруппах пациентов с высокими триглицеридами и низким уровнем ЛПВП оставляют открытым вопрос о целенаправленном применении фибратов.

Key figures

• Christopher Cannon
• Marc Sabatine
• Deepak Bhatt
• François Mach

Seminal works

• cannon-2015
• sabatine-2017

Frequently asked questions

Чем фибраты отличаются от статинов?

Фибраты активируют ядерный рецептор PPAR-альфа для снижения уровня триглицеридов и умеренного повышения уровня ЛПВП, тогда как статины ингибируют синтез холестерина для снижения уровня ЛПНП; оба класса воздействуют на разные фракции липидов посредством разных механизмов.

Почему эзетимиб и ингибиторы PCSK9 добавляют к статинам, а не используют отдельно?

Они снижают уровень ЛПНП посредством механизмов, дополняющих эффект статинов, и данные исследований подтверждают их использование главным образом в качестве дополнений для достижения дальнейшего снижения ЛПНП и дополнительного уменьшения количества событий у пациентов высокого риска.