Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, обычно называемые статинами, являются краеугольным классом гиполипидемических препаратов. Они конкурентно ингибируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (ГМГ-КоА)-редуктазу, ключевой фермент синтеза холестерина в печени, что снижает внутриклеточный уровень холестерина и усиливает экспрессию рецепторов ЛПНП, благодаря чему больше липопротеинов низкой плотности выводится из крови.

Definition

Статины являются конкурентными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые снижают синтез холестерина в печени, увеличивают экспрессию рецепторов ЛПНП в печени и тем самым снижают уровень циркулирующего холестерина ЛПНП, с доказанным уменьшением атеросклеротических сердечно-сосудистых событий.

Scope

Тема охватывает ферментативную мишень и механизм действия статинов, их влияние на липопротеины плазмы, данные рандомизированных исследований, связывающие терапию статинами с уменьшением сердечно-сосудистых событий, и их место в рекомендациях по дислипидемии. Это методологический и фармакологический справочник, который не содержит информации о дозировках или индивидуальных инструкциях по лечению.

Core questions

• Как ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы снижает уровень циркулирующего холестерина ЛПНП?
• Какова зависимость «доза-эффект» между снижением ЛПНП и уменьшением сердечно-сосудистых событий?
• Какие плейотропные и побочные эффекты приписываются статинам?
• Как рекомендации позиционируют статины в первичной и вторичной профилактике?

Key concepts

• ГМГ-КоА-редуктаза как ключевой фермент
• Конкурентное ингибирование ферментов
• Усиление экспрессии рецепторов ЛПНП
• Мевалонатный путь
• Пропорциональное снижение событий на единицу снижения ЛПНП
• Интенсивность статинов (низкая, умеренная, высокая)

Key theories

Механизм усиления экспрессии рецепторов ЛПНП

Ингибируя ключевой фермент биосинтеза холестерина, статины снижают внутриклеточные уровни стеролов, что активирует SREBP-опосредованную транскрипцию рецептора ЛПНП; результирующее увеличение количества рецепторов ЛПНП в печени усиливает клиренс циркулирующих частиц ЛПНП.

Mechanisms

Статины занимают активный центр ГМГ-КоА-редуктазы и конкурентно блокируют превращение ГМГ-КоА в мевалонат, ключевой этап пути биосинтеза холестерина, химизм которого был установлен в классических исследованиях синтеза стеролов. Снижение внутриклеточного холестерина в печени высвобождает стерол-регуляторные элемент-связывающие белки, которые усиливают транскрипцию рецептора ЛПНП; большее количество поверхностных рецепторов ЛПНП увеличивает клиренс ЛПНП и их предшественников из плазмы, снижая уровень холестерина ЛПНП. Снижение потока через мевалонатный путь также используется для объяснения предполагаемых плейотропных эффектов на воспаление и функцию эндотелия, хотя они являются вторичными по отношению к липидоснижающему действию.

Clinical relevance

Статины занимают центральное место в доказательной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, и крупные метаанализы показывают, что снижение основных сосудистых событий пропорционально абсолютному снижению холестерина ЛПНП. Эта статья обобщает данные на уровне популяции и механизм действия препарата для образовательных целей; она не является руководством по назначению, мониторингу или ведению индивидуального пациента.

Epidemiology

Статины входят в число наиболее часто назначаемых препаратов в мире. Метаанализ Cholesterol Treatment Trialists, включавший более 170 000 участников в 26 рандомизированных исследованиях, продемонстрировал, что более интенсивное снижение ЛПНП дополнительно уменьшает основные сосудистые события, с последовательной пропорциональной пользой при различных исходных уровнях риска и с приемлемым профилем безопасности на уровне популяции.

History

Путь, на который нацелены статины, был картирован в середине XX века в ходе выяснения биосинтеза холестерина, что принесло Конраду Блоху долю Нобелевской премии 1964 года и позволило идентифицировать ГМГ-КоА-редуктазу как ключевой фермент. Выделение Акирой Эндо ингибиторов редуктазы из грибов в 1970-х годах открыло путь к первым клиническим статинам, а последующие рандомизированные исследования и их метаанализы утвердили этот класс как основу гиполипидемической терапии, что теперь закреплено в международных рекомендациях по дислипидемии.

Debates

Насколько реальны и как часто встречаются мышечные симптомы, связанные со статинами?

Сообщения о мышечных жалобах распространены в обсервационных исследованиях, но данные слепых исследований и метаанализов показывают, что большая часть симптомов не связана с самим препаратом; разграничение истинной миопатии и эффектов ноцебо остается предметом дискуссий.

Key figures

• Konrad Bloch
• Akira Endo
• Joseph Goldstein
• Michael Brown
• Colin Baigent

Seminal works

• bloch-1965
• ctt-2010

Frequently asked questions

Почему статины также увеличивают количество рецепторов ЛПНП?

Снижение внутриклеточного холестерина в печени активирует факторы транскрипции (SREBP), которые увеличивают выработку рецепторов ЛПНП, поэтому печень выводит больше ЛПНП из крови — эффект, который усиливает прямое снижение синтеза холестерина.

Пропорциональна ли сердечно-сосудистая польза статинов тому, насколько снижается уровень ЛПНП?

Обобщенные данные рандомизированных исследований показывают, что основные сосудистые события уменьшаются пропорционально абсолютному снижению холестерина ЛПНП, что подтверждает снижение ЛПНП как основной механизм пользы.