Эпигенетика рака

Эпигенетика рака изучает наследуемые изменения в экспрессии генов, которые сопровождают и способствуют злокачественной трансформации без изменения последовательности ДНК. Она описывает, как раковые клетки перестраивают свой ландшафт метилирования ДНК, модификации гистонов и хроматина, так что гены-супрессоры опухолей замолкают, а геном становится дестабилизированным, и как эти обратимые изменения взаимодействуют с генетическими мутациями.

Definition

Эпигенетика рака — это исследование эпигенетических изменений, главным образом аберрантного метилирования ДНК и модификации гистонов, которые происходят в раковых клетках и способствуют инициации и прогрессированию опухоли путем изменения экспрессии генов, а не их последовательности.

Scope

Статья охватывает определяющие эпигенетические изменения раковой клетки — глобальное гипометилирование ДНК, фокальное гиперметилирование промоторов, нарушенные гистоновые метки и мутации ремоделирующих хроматин белков — а также концепцию эпигенома рака как дополнения к геному рака. Это образовательный справочник по механизмам и доказательствам, а не руководство по клинической онкологии.

Core questions

• Почему геномы раковых клеток демонстрируют одновременное глобальное гипометилирование и локальное гиперметилирование?
• Как эпигенетические и генетические изменения взаимодействуют в канцерогенезе?
• Какие эпигенетические изменения являются движущими, а какие — сопутствующими?
• Как можно картировать и использовать эпигеном рака в клинической практике?

Key concepts

• Эпигеном рака
• Глобальное гипометилирование ДНК
• Гиперметилирование CpG-островков промоторов
• Подавление генов-супрессоров опухолей
• Эпигенетико-генетическое взаимодействие
• Аберрантная модификация гистонов
• Мутации ремоделирующих хроматин белков

Mechanisms

Раковые клетки характерно теряют метилирование ДНК по всему геному, одновременно приобретая плотное метилирование в CpG-островках в промоторах специфических генов. Геномное гипометилирование связано с хромосомной нестабильностью и реактивацией обычно репрессированных последовательностей, тогда как фокальное гиперметилирование подавляет гены-супрессоры опухолей, обеспечивая немутационный путь к той же потере функции, которую вызвали бы делеция или точечная мутация. Эти изменения метилирования ДНК сопровождаются измененными модификациями гистонов и мутациями в ферментах, ремоделирующих хроматин и модифицирующих гистоны, что в совокупности перестраивает эпигеном рака. Поскольку нанесение и стирание этих меток опосредовано ферментами, изменения потенциально обратимы, что отличает их от генетических повреждений.

Clinical relevance

Эпигеном рака дает биомаркеры, используемые в исследованиях для обнаружения, классификации и прогнозирования, и является мишенью для нового класса терапевтических средств. Эта статья кратко излагает механизм и доказательства только для ознакомления и не предоставляет диагностических или лечебных рекомендаций для какого-либо пациента.

Epidemiology

Аберрантное метилирование ДНК и другие эпигенетические изменения были задокументированы практически во всех изученных типах рака человека, что делает эпигенетическую дисрегуляцию почти универсальной особенностью злокачественных новообразований; конкретные затронутые гены и их частота варьируются в зависимости от типа опухоли.

History

Эпигенетика рака возникла в 1980-х годах с наблюдения, что геномы опухолей были глобально гипометилированы, за которым последовало открытие, что промоторы супрессоров опухолей могут быть подавлены гиперметилированием. Обзор Джонса и Бэйлина 2002 года кристаллизовал роль эпигенетических событий в раке, их синтез 2007 года сформировал концепцию эпигенома рака, а их ретроспектива 2011 года проследила десятилетие трансляционного прогресса, утвердив эту область как параллельную генетике рака.

Debates

Являются ли эпигенетические изменения причинами или следствиями злокачественного новообразования?

Различение движущих эпигенетических изменений, способствующих канцерогенезу, от сопутствующих изменений, которые лишь сопровождают злокачественное состояние, остается сложным, поскольку эпигенетические метки динамичны и реагируют на измененную клеточную среду опухоли.

Key figures

• Peter A. Jones
• Stephen Baylin
• Manel Esteller
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2002
• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

Может ли рак быть вызван только эпигенетическими изменениями?

Эпигенетические изменения могут подавлять гены-супрессоры опухолей и способствовать злокачественному новообразованию, но в большинстве случаев они действуют совместно с генетическими мутациями, а не полностью самостоятельно.

Почему эпигенетические изменения при раке считаются обратимыми?

В отличие от мутаций ДНК, метки метилирования и гистонов добавляются и удаляются ферментами, поэтому в принципе их можно сбросить — вот почему они являются привлекательными терапевтическими мишенями.