Взаимодействия ферментов цитохрома P450

Ферменты цитохрома P450 (CYP) — это семейство гемосодержащих окислительных ферментов, сконцентрированных в печени и кишечнике, которые метаболизируют большинство клинически используемых лекарственных средств. Взаимодействие ферментов цитохрома P450 происходит, когда одно лекарственное средство или вещество ингибирует или индуцирует фермент CYP, от которого зависит клиренс другого лекарственного средства, изменяя концентрацию этого лекарства и, следовательно, его эффект.

Definition

Взаимодействие ферментов цитохрома P450 — это фармакокинетическое взаимодействие, при котором вещество ингибирует или индуцирует изоформу CYP, ответственную за метаболизм совместно применяемого лекарственного средства, тем самым повышая (ингибирование) или понижая (индукция) концентрацию этого лекарства в месте его действия.

Scope

Тема охватывает, как ферменты CYP метаболизируют лекарства, понятия субстрата, ингибитора и индуктора, основные индивидуальные изоформы, участвующие в метаболизме лекарств (такие как CYP3A4 и CYP2D6), а также то, как ингибирование и индукция приводят к изменению воздействия лекарств. Это ферментативный механизм, лежащий в основе значительной части фармакокинетических взаимодействий, представленный в качестве справочного материала, а не как руководство по дозированию или назначению.

Core questions

• Какая изоформа CYP метаболизирует объектный препарат?
• Является ли преципитант ингибитором или индуктором этой изоформы?
• Насколько быстро и насколько сильно развивается результирующее изменение воздействия?

Key concepts

• Субстрат, ингибитор и индуктор
• CYP3A4 и кишечный метаболизм первого прохождения
• CYP2D6 и генетический полиморфизм
• Ингибирование ферментов (конкурентное и механизм-опосредованное)
• Индукция ферментов (увеличение синтеза ферментов)
• Концентрация объектного препарата и клинический эффект

Mechanisms

Большая часть окисления лекарственных средств осуществляется небольшим числом изоформ CYP, при этом CYP3A4 обрабатывает значительную долю продаваемых лекарств и обильно присутствует как в печени, так и в стенке кишечника. Когда преципитант ингибирует изоформу, которая выводит объектный препарат, объектный препарат накапливается, и его эффект — включая любую токсичность — увеличивается; конкурентное ингибирование разрешается по мере выведения ингибитора, тогда как механизм-опосредованное ингибирование может сохраняться до тех пор, пока не будет синтезирован новый фермент. Когда преципитант индуцирует изоформу, организм синтезирует больше фермента в течение нескольких дней или недель, снижая концентрацию объектного препарата и потенциально его эффективность (tanaka-1998). Вещества не обязательно должны быть рецептурными препаратами: зверобой индуцирует CYP3A4 (и P-гликопротеин), тогда как компоненты грейпфрута ингибируют кишечный CYP3A4 и повышают всасывание некоторых пероральных препаратов (durr-2000; bailey-2012).

Clinical relevance

Поскольку ферменты CYP метаболизируют большинство лекарственных средств, CYP-опосредованное ингибирование и индукция объясняют многие клинически значимые фармакокинетические взаимодействия, встречающиеся на практике, включая те, которые связаны с пищевыми продуктами и растительными препаратами, которые пациенты могут упускать из виду (tanaka-1998; bailey-2012; durr-2000). Эта статья описывает механизм на ферментативном уровне для поддержки оценки доказательств и не является источником решений по дозированию, мониторингу или назначению, которые требуют текущих профессиональных рекомендаций и индивидуальной оценки.

Evidence & guidelines

Определение того, какие изоформы CYP метаболизируют лекарственное средство, и ингибирует или индуцирует ли кандидатное лекарственное средство эти изоформы, является стандартным компонентом разработки лекарственных средств и оценки регуляторных взаимодействий, поскольку это предсказывает, где будут происходить CYP-опосредованные взаимодействия (tanaka-1998). Конкретные клинические рекомендации относительно определенных пар субстрат-ингибитор или субстрат-индуктор относятся к текущим руководствам и выходят за рамки этой справочной статьи.

History

Цитохром P450 был назван в честь характерного пика поглощения при 450 нанометрах его восстановленной формы, связанной с монооксидом углерода, который наблюдался в конце 1950-х и начале 1960-х годов. В последующие десятилетия семейство было разделено на отдельные изоформы с определенной субстратной специфичностью, и признание CYP3A4 и CYP2D6 в качестве доминирующих ферментов, метаболизирующих лекарства, превратило ингибирование и индукцию CYP в центральный организующий принцип для понимания и прогнозирования лекарственных взаимодействий (tanaka-1998).

Seminal works

• tanaka-1998
• bailey-2012
• durr-2000

Frequently asked questions

Почему грейпфрут влияет на некоторые лекарства?

Компоненты грейпфрута ингибируют цитохром P450 3A4 в стенке кишечника, уменьшая метаболизм первого прохождения некоторых пероральных препаратов, так что большее количество лекарства попадает в кровоток. Это классический пример пищевого CYP-ферментного взаимодействия.

Действует ли индукция ферментов так же быстро, как ингибирование ферментов?

В целом нет. Ингибирование может относительно быстро изменить уровень лекарства, тогда как индукция действует путем увеличения синтеза ферментов и обычно развивается и обращается в течение нескольких дней или недель.