Лекарственные взаимодействия, опосредованные транспортными белками

Лекарственные взаимодействия, опосредованные транспортными белками, возникают, когда один препарат изменяет активность мембранного транспортного белка — такого как P-гликопротеин или полипептиды, транспортирующие органические анионы (OATP) — который перемещает другой препарат через клеточные мембраны в кишечнике, печени, почках или гематоэнцефалическом барьере. Ингибируя или индуцируя эти транспортёры поглощения и выведения, препарат-индуктор может изменять абсорбцию, распределение и элиминацию препарата-субстрата независимо от каких-либо изменений в метаболизме.

Definition

Лекарственное взаимодействие, опосредованное транспортными белками, — это изменение фармакокинетики одного препарата, вызванное влиянием другого препарата на мембранный транспортный белок, который опосредует поглощение или выведение первого препарата через биологические барьеры.

Scope

Эта тема охватывает основные семейства транспортёров поглощения и выведения, имеющие отношение к фармакокинетике лекарственных средств, ткани, где они регулируют абсорбцию и элиминацию, как ингибирование или индукция транспортёра изменяет экспозицию субстрата, и как эти взаимодействия отличаются от ферментных. Это справочная тема по механизмам, а не руководство по дозированию.

Core questions

• Какие транспортёры поглощения и выведения наиболее сильно влияют на фармакокинетику лекарственных средств?
• Как ингибирование или индукция транспортёра изменяет экспозицию субстрата?
• Как можно отличить взаимодействие, опосредованное транспортёром, от метаболического?
• В каких частях тела эти транспортёры контролируют абсорбцию и элиминацию?

Key concepts

• Эффлюксные транспортёры (P-гликопротеин, BCRP)
• Транспортёры поглощения (OATP, OAT, OCT)
• Препараты-субстраты и препараты-индукторы
• Барьерные ткани: кишечник, печень, почки, гематоэнцефалический барьер
• Ингибирование и индукция транспортёров
• Перекрытие транспорта и метаболизма
• Клинически важные транспортёры, представляющие регуляторный интерес

Mechanisms

Мембранные транспортёры широко делятся на эффлюксные насосы семейства АТФ-связывающих кассет (ATP-binding cassette), такие как P-гликопротеин и BCRP, и переносчики поглощения семейства переносчиков растворённых веществ (solute carrier), такие как OATP, OAT и OCT. Они экспрессируются в местах, которые контролируют поступление и выведение лекарств — кишечная стенка, гепатоциты, почечные канальцы и гематоэнцефалический барьер — поэтому изменение их активности смещает место и скорость движения препарата (International Transporter Consortium, 2010). Препарат-индуктор, который ингибирует транспортёр поглощения, может снизить печёночный или почечный клиренс субстрата-жертвы и увеличить его плазменную экспозицию, в то время как ингибирование кишечного эффлюкса может увеличить пероральную абсорбцию; индукция имеет противоположные эффекты. Поскольку некоторые препараты обрабатываются как транспортёрами, так и метаболизирующими ферментами, транспорт и метаболизм часто действуют совместно, и согласованные усилия позволили каталогизировать транспортёры, имеющие наибольшее клиническое значение (Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022).

Clinical relevance

Взаимодействия, опосредованные транспортными белками, являются установленной причиной клинически значимых изменений в экспозиции лекарственных средств и признанным объектом оценки лекарственных взаимодействий и фармаконадзора. Эта запись объясняет базовую транспортную биологию для справки и образования; она описывает механизмы и не является источником рекомендаций по дозированию или лечению.

Evidence & guidelines

Область исследований основана на официальных документах Международного консорциума по транспортёрам (International Transporter Consortium), которые определяют клинически значимые транспортёры и формируют регуляторные ожидания в отношении оценки взаимодействий, опосредованных транспортёрами, при разработке лекарственных средств (International Transporter Consortium, 2010; Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022).

History

Хотя мембранный транспорт долгое время изучался в физиологии, его центральная роль в фармакокинетике и взаимодействиях лекарственных средств была окончательно установлена в 2000-х годах, кульминацией чего стал синтез Международного консорциума по транспортёрам 2010 года, который определил транспортёры как детерминанты разработки лекарственных средств. Последующие обновления консорциума расширили список транспортёров, считающихся клинически важными.

Key figures

• Kathleen M. Giacomini
• Maciej J. Zamek-Gliszczynski
• Kim L. R. Brouwer

Seminal works

• itc-2010
• giacomini-2018
• zamek-gliszczynski-2022

Frequently asked questions

Чем взаимодействие, опосредованное транспортёром, отличается от взаимодействия, опосредованного ферментом?

Ферментное взаимодействие изменяет скорость химического метаболизма препарата, в то время как взаимодействие, опосредованное транспортёром, изменяет перемещение препарата через мембраны — влияя на абсорбцию, распределение в тканях и выведение — без обязательного изменения его метаболизма.

Какова роль P-гликопротеина в лекарственных взаимодействиях?

P-гликопротеин — это эффлюксный насос, который выводит препараты-субстраты из клеток; его ингибирование может увеличить абсорбцию препарата и его экспозицию в тканях, тогда как его индукция может снизить экспозицию.